Caracterización de la aparición y desarrollo de tolerancia a la morfina en un modelo de inflamación monoarticular en ratón

Los opioides se utilizan en el tratamiento del dolor osteoarticular crónico, pero se desconocen las características de aparición de tolerancia a sus efectos durante estos procesos. Postulamos que la inflamación puede alterar la aparición / desarrollo de tolerancia opioide ya que se inducen cambios e...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Fernández Dueñas, Víctor
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2004
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/3753
Acceso en línea:http://www.tdx.cat/TDX-0117105-163124
http://hdl.handle.net/10803/3753
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Inflamació
Morfina
Tolerància
Ciències Experimentals
577
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Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular i de Fisiologia
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description Los opioides se utilizan en el tratamiento del dolor osteoarticular crónico, pero se desconocen las características de aparición de tolerancia a sus efectos durante estos procesos. Postulamos que la inflamación puede alterar la aparición / desarrollo de tolerancia opioide ya que se inducen cambios en la transmisión nociceptiva y en la expresión de receptores opioides. <br/>METODOLOGÍA: En un modelo de monoartritis producida por adyuvante de Freund (CFA) en ratones control y tolerantes (con la implantación de un comprimido s.c. de morfina), se evaluaron: peso corporal, diámetro de la articulación, respuesta nociceptiva a estímulos térmicos (plantar test) y mecánicos (Randall y Selitto, Von Frey), extravasación de plasma y tránsito intestinal. También se estudiaron los efectos de la administración sistémica de morfina y la reversión por naloxona y naloxona metiodada. Finalmente se estudió la expresión de receptores opioides m en tejidos periféricos (plantar, ganglios de la raíz dorsal y médula espinal) mediante Western Blot.<br/>RESULTADOS: El CFA indujo una inflamación localizada, cuantificable entre las 4 horas y los 14 días. El efecto anti-nociceptivo y anti-inflamatorio de la morfina fue significativamente mayor en presencia de inflamación (x2), sin modificar el efecto anti-alodínico. La implantación de un comprimido de morfina produjo una disminución de la sensibilidad nociceptiva a los estímulos térmicos y mecánicos, induciendo tolerancia opioide a los efectos anti-nociceptivos y anti-inflamatorios de la morfina. Asimismo en presencia de inflamación el desarrollo de tolerancia fue mayor. Los resultados de conducta obtenidos se relacionaron con los obtenidos a nivel molecular. La inflamación periférica aumentó la expresión de receptores opioides, y en presencia de tolerancia a la morfina los resultados sugirieron la no-funcionalidad de estos receptores.
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También se estudiaron los efectos de la administración sistémica de morfina y la reversión por naloxona y naloxona metiodada. Finalmente se estudió la expresión de receptores opioides m en tejidos periféricos (plantar, ganglios de la raíz dorsal y médula espinal) mediante Western Blot.<br/>RESULTADOS: El CFA indujo una inflamación localizada, cuantificable entre las 4 horas y los 14 días. El efecto anti-nociceptivo y anti-inflamatorio de la morfina fue significativamente mayor en presencia de inflamación (x2), sin modificar el efecto anti-alodínico. La implantación de un comprimido de morfina produjo una disminución de la sensibilidad nociceptiva a los estímulos térmicos y mecánicos, induciendo tolerancia opioide a los efectos anti-nociceptivos y anti-inflamatorios de la morfina. Asimismo en presencia de inflamación el desarrollo de tolerancia fue mayor. Los resultados de conducta obtenidos se relacionaron con los obtenidos a nivel molecular. La inflamación periférica aumentó la expresión de receptores opioides, y en presencia de tolerancia a la morfina los resultados sugirieron la no-funcionalidad de estos receptores.Opioids are clinically used in the management of chronic osteoarticular pains, but tolerance to analgesia has not been reported. The aim of our study was to characterise morphine tolerance in a mice model of monoarthritis that mimics the clinical condition. We postulate that inflammation could alter the development of opioid tolerance, because of the changes induced in the nociceptive transmission and opioid-receptor expression.<br/>METHODS: Inflammation was induced by the subplantar injection of Freund's adjuvant (CFA) in control and tolerant mice (tolerance was induced by the subcutaneous implantation of a 75-mg morphine pellet). We assessed changes in body weight, paw diametre, nocicpetive response to thermic (plantar test) and mechanic (Randall & Selitto, Von Frey) estimoulous, plasma extravasation and gastrointestinal transit. We also studied the anti-hyperalgesic (thermal, mechanical), anti-allodynic and anti-extravasation effects of morphine and its reversibility with morphine antagonists (naloxone), and the expression of m opioid receptors (western blot) in paw tissue, dorsal root ganglia and spinal cord. <br/>RESULTS: CFA-inflammation induced a localised inflammation, from 4 hours to 14 days since the injection of CFA. Inflammation increased the anti-nociceptive and anti-inflammatory effects of acute morphine (x2), without modify the anti-allodynic effects. The implantation of a morphine pellet decreased nociceptive sensibility, inducing tolerance to anti-nociceptive and anti-inflammatory effects, demonstrating tolerance. Inflammation and sustained exposure (pellet) to morphine, each individually, similarly increased m opioid receptor levels in all tissues tested; in the paw, opioid receptors expression was further enhanced in the presence of inflammation plus tolerance. The results suggested an up-regulation of non-functional m opioid receptors in tolerant mice, with and without inflammation.Universitat Autònoma de BarcelonaPuig Riera de Conías, M. M. (Margarita M.)Pol Rigau, OlgaUniversitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular i de Fisiologia2011200520042005info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionapplication/pdfapplication/pdfhttp://www.tdx.cat/TDX-0117105-163124http://hdl.handle.net/10803/3753TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:TDR. Tesis Doctorales en Redinstname:CBUC, CESCAEspañolADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.info:eu-repo/semantics/openAccessoai:www.tdx.cat:10803/37532026-06-14T12:46:07Z
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