Inhibitors of the Plasminogen/Plasmin system for the treatment of Traumatic Brain Injury
La plasmina és un enzim proteolític responsable de la degradació de la fibrina, la proteïna estructural dels coàguls sanguinis. És activada a partir del zimogen plasminogen per l’activador tissular del plasminogen (tPA). La degradació de fibrina, o fibrinòlisi, és un procés natural que actua com a m...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2023 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/688137 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/688137 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Plasminògen Plasmina Inhibidors de fibrinòlisi Triazol Activador tisular del plasminògen (tPA) Piperidina Oxadiazolona Barrera Hematoencefàlica Hiperfibrinòlisi Ciències naturals, químiques, físiques i matemàtiques 547 615 616.1 616.8 |
| Sumario: | La plasmina és un enzim proteolític responsable de la degradació de la fibrina, la proteïna estructural dels coàguls sanguinis. És activada a partir del zimogen plasminogen per l’activador tissular del plasminogen (tPA). La degradació de fibrina, o fibrinòlisi, és un procés natural que actua com a mecanisme de control per la hemostàsia i ajuda a mantenir la adequada fluïdesa de la sang. No obstant, hi ha situacions en que la fibrinòlisi es veu afectada, el que pot resultar en un sagnat excessiu, a més d’altres complicacions. Durant un traumatisme cerebral, es pot produir una activació excessiva de plasmina, que està correlacionada amb un increment en la permeabilitat de la barrera Hematoencefàlica (BHE). La inhibició de la plasmina o de la seva activació és per tant una estratègia interessant per minimitzar els danys a la BHE sota aquestes condicions hiperfibrinolítiques. Un nou compost anomenat LTI-6 amb elevada activitat antifibrinolítica va ser descobert en col·laboració amb l’empresa Alxerion Biotech. Aquest compost combina una piperidina, un 1,2,3-triazol i una 1,3,4- oxadiazolona. Els assaigs en sang i plasma van confirmar la seva activitat antifibrinolítica, amb una potència equivalent a l’àcid tranexàmic (TXA). Després d’estudiar la seva afinitat envers possibles receptors biològics, el mecanisme d’acció proposat per LTI-6 és la interacció amb els centres d’unió a lisina presents al plasminogen. Després de proposar diverses modificacions estructurals, un total de deu nous compostos vas ser sintetitzats i estudiats tant in vitro com in silico. La substitució de piperidina per amines lineals va reduir l’activitat global de la molècula. Per contra, substituir la 1,3,4-oxadiazolona per una 1,2,4-oxadiazolona va millorar l’activitat degut a un major nombre de ponts d’hidrogen. A més, modificar el 1,2,3-triazol per un 1,2,4-triazol va produir molècules sense activitat mesurable. Els compostos amb major activitat antifibrinolítica van ser estudiats en un model in vitro de la BHE sota condicions hiperfibrinolítiques. Concentracions elevades de plasminogen i tPA van incrementar la permeabilitat, a més de reduir l’expressió de proteïnes d’unió estreta. La presència dels nous compostos va demostrar tenir un efecte protector, ja que va esmorteir parcialment el dany sobre la BHE. Aquest treball obra la porta a desenvolupar futurs fàrmacs basats en aquests derivats de 1,2,3-triazol per a dues possibles aplicacions: com a nou fàrmac antifibrinolític que substitueixi al TXA, i com a agent protector de la BHE durant un traumatisme cerebral. |
|---|