Mecanismes de neurotoxicitat "in vitro" dels compostos de mercuri i pesticides organoclorats: alteracions en la neurotransmissió per aminoàcids.

La toxicologia és l'estudi dels efectes adversos que causen compostos químics en organismes vius. Certs tòxics són específics per a neurones o grups de neurones resultant en el seu dany o la seva mort. La present tesi doctoral tracta aspectes neurotoxicològics de plaguicides organoclorats i com...

ver descrição completa

Detalhes bibliográficos
Autor: Fonfria Subirós, Elena
Formato: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2002
País:España
Recursos:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/855
Acesso em linha:http://www.tdx.cat/TDX-0213103-133431
http://hdl.handle.net/10803/855
Access Level:acceso abierto
Palavra-chave:Toxicologia
Contaminants químics
Ciències de la Salut
616.8
id ES_d2cad70a80cfa0bcdd4b41f83d20eb70
oai_identifier_str oai:www.tdx.cat:10803/855
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv Mecanismes de neurotoxicitat "in vitro" dels compostos de mercuri i pesticides organoclorats: alteracions en la neurotransmissió per aminoàcids.
title Mecanismes de neurotoxicitat "in vitro" dels compostos de mercuri i pesticides organoclorats: alteracions en la neurotransmissió per aminoàcids.
spellingShingle Mecanismes de neurotoxicitat "in vitro" dels compostos de mercuri i pesticides organoclorats: alteracions en la neurotransmissió per aminoàcids.
Fonfria Subirós, Elena
Toxicologia
Contaminants químics
Ciències de la Salut
616.8
title_short Mecanismes de neurotoxicitat "in vitro" dels compostos de mercuri i pesticides organoclorats: alteracions en la neurotransmissió per aminoàcids.
title_full Mecanismes de neurotoxicitat "in vitro" dels compostos de mercuri i pesticides organoclorats: alteracions en la neurotransmissió per aminoàcids.
title_fullStr Mecanismes de neurotoxicitat "in vitro" dels compostos de mercuri i pesticides organoclorats: alteracions en la neurotransmissió per aminoàcids.
title_full_unstemmed Mecanismes de neurotoxicitat "in vitro" dels compostos de mercuri i pesticides organoclorats: alteracions en la neurotransmissió per aminoàcids.
title_sort Mecanismes de neurotoxicitat "in vitro" dels compostos de mercuri i pesticides organoclorats: alteracions en la neurotransmissió per aminoàcids.
dc.creator.none.fl_str_mv Fonfria Subirós, Elena
author Fonfria Subirós, Elena
author_facet Fonfria Subirós, Elena
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Suñol Esquirol, Cristina
Alberch i Vié, Jordi
Universitat de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular i Anatomia Patològica
dc.subject.none.fl_str_mv Toxicologia
Contaminants químics
Ciències de la Salut
616.8
topic Toxicologia
Contaminants químics
Ciències de la Salut
616.8
description La toxicologia és l'estudi dels efectes adversos que causen compostos químics en organismes vius. Certs tòxics són específics per a neurones o grups de neurones resultant en el seu dany o la seva mort. La present tesi doctoral tracta aspectes neurotoxicològics de plaguicides organoclorats i compostos de mercuri. Els pesticides organoclorats produeixen en mamífers un síndrome d'hiperexcitabilitat acompanyat de convulsions mentre que el mercuri produeix malalties neurodegeneratives. Al sistema nerviós central de mamífers el glutamat és el neurotransmissor excitador principal, mentre que l'àcid gamma-aminobutíric (GABA) i glicina són els neurotransmissors inhibidors principals. Els pesticides organoclorats inhibeixen els corrents induïts per GABA interaccionant al lloc de la picrotoxinina del receptor GABAA, i d'altra banda els compostos de mercuri afecten a la transmissió sinàptica a través de múltiples accions en receptors i canals iònics, actuant selectivament sobre les cèl·lules granulars de cerebel in vivo. Els objectius de la tesi van ser: (1) l'estudi del bloqueig del receptor de glicina en comparació al receptor GABAA per part dels compostos organoclorats i (2) l'alteració del sistema GABAèrgic i glutamatèrgic així com la viabilitat neuronal per part dels compostos de mercuri. Cultius primaris de cèl·lules granulars de cerebel glutamatèrgiques que expressen funcionalment el receptor GABAA i el receptor de glicina van ser utilitzats al llarg de tot l'estudi. La inhibició del flux de clorur induït per glicina diferencia el lindà dels ciclodiens. El lindà va inhibir amb potència similar tant el flux de clorur induït per GABA com l'induït per glicina, mentre que l'&#61537;-endosulfà i el dieldrin van ser molt més potents al receptor GABAA que al receptor de glicina. Un model farmacofòric obtingut mitjançant anàlisis computacionals va mostrar una regió formadora de ponts d'hidrogen responsable de l'acció diferencial dels ciclodiens al receptor GABAA, mentre que cinc regions hidrofòbiques estarien mediant l'acció dels ciclodiens i el lindà en ambdós receptors. Metilmercuri i clorur de mercuri alteraren la farmacologia del receptor GABAA potenciant la unió de flunitrazepam al lloc modulador de les benzodiazepines. A més a més, ambdós compostos de mercuri van inhibir el transport de glutamat i van produir paral·lelament a aquest efecte un increment del glutamat alliberat al medi i la oligomerització del transportador de glutamat neuronal EAAT3. La pèrdua de viabilitat mitocondrial produïda per metilmercuri i clorur de mercuri va ser prèvia a la neuronal i no relacionada amb excitotoxicitat. El metilmercuri va produir una mort neuronal dependent de mitocondri però independent de caspases a través de la translocació del factor iniciador de l'apoptosis (AIF) del mitocondri cap al nucli. Al llarg d'aquest treball els efectes d'ambdós compostos de mercuri han estat mimetitzats per un agent alquilant de grups sulfhidril i revertits per agents reductors indicant un mecanisme d'acció universal d'oxidació de les cisteïnes per a aquests compostos. Malgrat aquest mecanisme comú, metilmercuri i clorur de mercuri tenen accions diferencials en alguns dels seus efectes així com en la seva potència, que podria estar determinada per la capacitat del mercuri en un o dos llocs d'acomplexació (CH3Hg+ i Hg+2). Ambdós compostos de mercuri van causar un increment de clorur intracel·lular, i la omissió de clorur al medi d'assaig o bé la presència d'un bloquejant de canals de clorur no dependent de receptor van determinar alguns dels efectes dels compostos de mercuri observats. <br/>En conclusió, els pesticides organoclorats produeixen una neurotoxicitat mediada per receptor actuant sobre la neurotransmissió inhibidora mentre que els compostos de mercuri tenen un ampli ventall d'accions en diferents dianes tant al sistema de neurotransmissió inhibidor com excitador així com a nivell de les vies de mort neuronal.
publishDate 2002
dc.date.none.fl_str_mv 2002
2003
2003
2011
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://www.tdx.cat/TDX-0213103-133431
http://hdl.handle.net/10803/855
url http://www.tdx.cat/TDX-0213103-133431
http://hdl.handle.net/10803/855
dc.language.none.fl_str_mv Catalán
language_invalid_str_mv Catalán
dc.rights.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
application/pdf
dc.publisher.none.fl_str_mv Universitat de Barcelona
publisher.none.fl_str_mv Universitat de Barcelona
dc.source.none.fl_str_mv TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
reponame:TDR. Tesis Doctorales en Red
instname:CBUC, CESCA
instname_str CBUC, CESCA
reponame_str TDR. Tesis Doctorales en Red
collection TDR. Tesis Doctorales en Red
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869420404068581376
spelling Mecanismes de neurotoxicitat "in vitro" dels compostos de mercuri i pesticides organoclorats: alteracions en la neurotransmissió per aminoàcids.Fonfria Subirós, ElenaToxicologiaContaminants químicsCiències de la Salut616.8La toxicologia és l'estudi dels efectes adversos que causen compostos químics en organismes vius. Certs tòxics són específics per a neurones o grups de neurones resultant en el seu dany o la seva mort. La present tesi doctoral tracta aspectes neurotoxicològics de plaguicides organoclorats i compostos de mercuri. Els pesticides organoclorats produeixen en mamífers un síndrome d'hiperexcitabilitat acompanyat de convulsions mentre que el mercuri produeix malalties neurodegeneratives. Al sistema nerviós central de mamífers el glutamat és el neurotransmissor excitador principal, mentre que l'àcid gamma-aminobutíric (GABA) i glicina són els neurotransmissors inhibidors principals. Els pesticides organoclorats inhibeixen els corrents induïts per GABA interaccionant al lloc de la picrotoxinina del receptor GABAA, i d'altra banda els compostos de mercuri afecten a la transmissió sinàptica a través de múltiples accions en receptors i canals iònics, actuant selectivament sobre les cèl·lules granulars de cerebel in vivo. Els objectius de la tesi van ser: (1) l'estudi del bloqueig del receptor de glicina en comparació al receptor GABAA per part dels compostos organoclorats i (2) l'alteració del sistema GABAèrgic i glutamatèrgic així com la viabilitat neuronal per part dels compostos de mercuri. Cultius primaris de cèl·lules granulars de cerebel glutamatèrgiques que expressen funcionalment el receptor GABAA i el receptor de glicina van ser utilitzats al llarg de tot l'estudi. La inhibició del flux de clorur induït per glicina diferencia el lindà dels ciclodiens. El lindà va inhibir amb potència similar tant el flux de clorur induït per GABA com l'induït per glicina, mentre que l'&#61537;-endosulfà i el dieldrin van ser molt més potents al receptor GABAA que al receptor de glicina. Un model farmacofòric obtingut mitjançant anàlisis computacionals va mostrar una regió formadora de ponts d'hidrogen responsable de l'acció diferencial dels ciclodiens al receptor GABAA, mentre que cinc regions hidrofòbiques estarien mediant l'acció dels ciclodiens i el lindà en ambdós receptors. Metilmercuri i clorur de mercuri alteraren la farmacologia del receptor GABAA potenciant la unió de flunitrazepam al lloc modulador de les benzodiazepines. A més a més, ambdós compostos de mercuri van inhibir el transport de glutamat i van produir paral·lelament a aquest efecte un increment del glutamat alliberat al medi i la oligomerització del transportador de glutamat neuronal EAAT3. La pèrdua de viabilitat mitocondrial produïda per metilmercuri i clorur de mercuri va ser prèvia a la neuronal i no relacionada amb excitotoxicitat. El metilmercuri va produir una mort neuronal dependent de mitocondri però independent de caspases a través de la translocació del factor iniciador de l'apoptosis (AIF) del mitocondri cap al nucli. Al llarg d'aquest treball els efectes d'ambdós compostos de mercuri han estat mimetitzats per un agent alquilant de grups sulfhidril i revertits per agents reductors indicant un mecanisme d'acció universal d'oxidació de les cisteïnes per a aquests compostos. Malgrat aquest mecanisme comú, metilmercuri i clorur de mercuri tenen accions diferencials en alguns dels seus efectes així com en la seva potència, que podria estar determinada per la capacitat del mercuri en un o dos llocs d'acomplexació (CH3Hg+ i Hg+2). Ambdós compostos de mercuri van causar un increment de clorur intracel·lular, i la omissió de clorur al medi d'assaig o bé la presència d'un bloquejant de canals de clorur no dependent de receptor van determinar alguns dels efectes dels compostos de mercuri observats. <br/>En conclusió, els pesticides organoclorats produeixen una neurotoxicitat mediada per receptor actuant sobre la neurotransmissió inhibidora mentre que els compostos de mercuri tenen un ampli ventall d'accions en diferents dianes tant al sistema de neurotransmissió inhibidor com excitador així com a nivell de les vies de mort neuronal.Universitat de BarcelonaSuñol Esquirol, CristinaAlberch i Vié, JordiUniversitat de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular i Anatomia Patològica2011200320022003info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionapplication/pdfapplication/pdfhttp://www.tdx.cat/TDX-0213103-133431http://hdl.handle.net/10803/855TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:TDR. Tesis Doctorales en Redinstname:CBUC, CESCACatalánADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.info:eu-repo/semantics/openAccessoai:www.tdx.cat:10803/8552026-06-14T12:46:07Z
score 15,301603

Registos relacionados