Síntesis de alcaloides decahidroquinolínicos de los grupos de la gefirotoxina, flegmarina y cilindricina

[spa] Los alcaloides decahidroquinolínicos (DHQs) representan un pequeño grupo de productos naturales aislados mayoritariamente de fuentes animales, ya sean de origen terrestre o de origen marino, y en menor medida de fuentes vegetales. Atendiendo a su origen se pueden dividir en tres categorías pri...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Piccichè, Miriam
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2021
País:España
Institución:Universidad de Barcelona
Repositorio:Dipòsit Digital de la UB
OAI Identifier:oai:diposit.ub.edu:2445/185514
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/2445/185514
http://hdl.handle.net/10803/674217
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Síntesi orgànica
Enantiòmers
Alcaloides
Estereoquímica
Catàlisi asimètrica
Organic synthesis
Enantiomers
Alkaloids
Stereochemistry
Enantioselective catalysis
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Griera Farres, Rosa
Universitat de Barcelona. Departament de Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica
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description [spa] Los alcaloides decahidroquinolínicos (DHQs) representan un pequeño grupo de productos naturales aislados mayoritariamente de fuentes animales, ya sean de origen terrestre o de origen marino, y en menor medida de fuentes vegetales. Atendiendo a su origen se pueden dividir en tres categorías principales: alcaloides DHQs anfibio, marino y vegetal. Debido a que estos productos naturales se aíslan de su fuente natural en cantidades escasas, junto a sus interesantes actividades biológicas, muchos grupos de investigación han centrado sus esfuerzos hacia el desarrollo de rutas sintéticas eficientes para la preparación de estos alcaloides. En la presente Tesis Doctoral se describe el potencial de las lactamas derivadas del (R) o (S)-fenilglicinol como valiosos scaffolds enantiopuros para la síntesis total de alcaloides con núcleo cis-DHQ diversamente sustituido cómo por ejemplo la (+)-gefirotoxina 287C sustituida en las posiciones C-2 y C-5, la (+)- serratezomina E sustituida en C-5, C-7, y la (+)-lucidulina sustituida en C-3, C-5 y C-7, así como la preparación del precursor directo 42 de la (+)-cilindricina H, sustituida en los carbonos C-2, C-4 y C-8a. En la primera parte de esta Memoria se describe la síntesis total de la (+)- gefirotoxina 287C mediante una secuencia de 13 etapas con un rendimiento global del 4%, a partir de la lactama 10. La síntesis comprende las siguientes transformaciones: i) la hidrogenación estereoselectiva del doble enlace CC para obtener la configuración requerida en C-5; (ii) la eliminación estereoselectiva del inductor quiral; (iii) la introducción estereoselectiva del adecuado sustituyente en C-2, necesaria para realizar un ciclación de aza- Michael y ensamblar el anillo de pirrolidina; (iv) la introducción del fragmento Z-enino apropiado en la cadena C-5. En la segunda parte de esta Memoria se describe la preparación de la lactama tricíclica 37a, que se utilizó como material de partida enantiopuro para la síntesis de algunos alcaloides de tipo flegmarina, como la (+)-serratezomina E y la (+)-lucidulina. La síntesis de la (+)-serratezomina E, que se completó con un 13% de rendimiento global tras 12 etapas sintéticas, implicó: (i) la elaboración estereoselectiva del anillo de piperidina, (ii) la eliminación estereoselectiva del inductor quiral. La síntesis total de la lucidulina se logró mediante una secuencia de 8 etapas con un rendimiento global del 22%, a partir de la lactama 37a a través las siguientes transformaciones: (i) la eliminación estereoselectiva del inductor quiral y (ii) una ciclación tipo Dieckmann para ensamblar el sistema tricíclico.
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En la presente Tesis Doctoral se describe el potencial de las lactamas derivadas del (R) o (S)-fenilglicinol como valiosos scaffolds enantiopuros para la síntesis total de alcaloides con núcleo cis-DHQ diversamente sustituido cómo por ejemplo la (+)-gefirotoxina 287C sustituida en las posiciones C-2 y C-5, la (+)- serratezomina E sustituida en C-5, C-7, y la (+)-lucidulina sustituida en C-3, C-5 y C-7, así como la preparación del precursor directo 42 de la (+)-cilindricina H, sustituida en los carbonos C-2, C-4 y C-8a. En la primera parte de esta Memoria se describe la síntesis total de la (+)- gefirotoxina 287C mediante una secuencia de 13 etapas con un rendimiento global del 4%, a partir de la lactama 10. La síntesis comprende las siguientes transformaciones: i) la hidrogenación estereoselectiva del doble enlace CC para obtener la configuración requerida en C-5; (ii) la eliminación estereoselectiva del inductor quiral; (iii) la introducción estereoselectiva del adecuado sustituyente en C-2, necesaria para realizar un ciclación de aza- Michael y ensamblar el anillo de pirrolidina; (iv) la introducción del fragmento Z-enino apropiado en la cadena C-5. En la segunda parte de esta Memoria se describe la preparación de la lactama tricíclica 37a, que se utilizó como material de partida enantiopuro para la síntesis de algunos alcaloides de tipo flegmarina, como la (+)-serratezomina E y la (+)-lucidulina. La síntesis de la (+)-serratezomina E, que se completó con un 13% de rendimiento global tras 12 etapas sintéticas, implicó: (i) la elaboración estereoselectiva del anillo de piperidina, (ii) la eliminación estereoselectiva del inductor quiral. La síntesis total de la lucidulina se logró mediante una secuencia de 8 etapas con un rendimiento global del 22%, a partir de la lactama 37a a través las siguientes transformaciones: (i) la eliminación estereoselectiva del inductor quiral y (ii) una ciclación tipo Dieckmann para ensamblar el sistema tricíclico.[eng] Decahydroquinoline (DHQ) alkaloids represent a small group of natural products and unlike most alkaloids, their main sources are animals instead of plants. They can be divided into three main categories: amphibian, plant and marine DHQ alkaloids. Their isolation from natural sources in only scarce amounts and their interesting biological activities have stimulated several synthetic efforts from various research groups in attempts to develop efficient synthetic routes for these alkaloids. This PhD Thesis describes the (R)- or (S)-phenylglycinol-derived hydroquinolone lactams as useful enantiopure scaffolds for the total synthesis of alkaloids variously substituted on the cis-DHQ core, such as (+)- gephyrotoxin 287C substituted at positions C-2 and C-5, (+)-serratezomine E substituted at C-5, C-7, and (+)-luciduline substituted at C-3, C-5 and C-7, as well as the preparation of 42, direct synthetic precursor of (+)-cylindricine H, substituted at carbons C-2, C-4 and C-8a. In the first part of the Work, we describe the total synthesis of (+)- gephyrotoxin 287C through a sequence of 13 steps with a 4% overall yield, starting from lactam 10. The synthesis presents the following key transformations: i) the stereoselective hydrogenation of the C=C double bond to obtain the required configuration at C-5; (ii) the stereoselective removal of the chiral inductor; (iii) the stereoselective introduction of the appropriate C-2 substituent, necessary to perform an aza-Michael cyclization and assemble the pyrrolidine ring; (iv) the introduction of the appropriate Z-enyne moiety at C-5. The second part of the Thesis describes the preparation of tricyclic lactam 37a, which was used as an enantiopure starting material for the synthesis of two phlegmarine-type alkaloids, such as (+)-serratezomine E and (+)-luciduline. The synthesis of (+)-serratezomine E, which was completed with a 13% overall yield after 12 synthetic steps, involved: (i) the stereoselective elaboration of the piperidine ring, (ii) the stereoselective elimination of the chiral inductor. The total synthesis of luciduline was achieved through an 8-step sequence with a 22% overall yield, starting from lactam 37a through the following transformations: (i) the stereoselective elimination of the chiral inductor and (ii) a Dieckmann-type cyclization to assemble the tricyclic system. The last part of the Thesis describes the preparation of compound 42, a direct synthetic precursor of cylindricine H, starting from lactam 54a. First, lactam 54a was converted into cis-DHQ 57a through a highly stereoselective alkylation protocol for the generation of the C-11a quaternary stereocenter (C-8a according to the numbering of the DHQs). The main transformations that were used to reach intermediate 42 were: (i) the stereoselective introduction of the lateral n-butyl chain at C-2, (ii) the stereoselective introduction of the acetoxy function at C-4, and (iii) the elongation and modification of the C-8a chain, required for the closure of the pyrrolidine ring.Universitat de BarcelonaAmat Tusón, MercedesGriera Farres, RosaUniversitat de Barcelona. Departament de Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèutica2021info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionapplication/pdfhttps://hdl.handle.net/2445/185514http://hdl.handle.net/10803/674217Tesis Doctorals - Departament - Farmacologia, Toxicologia i Química Terapèuticareponame:Dipòsit Digital de la UBinstname:Universidad de BarcelonaEspañol(c) Piccichè, Miriam, 2022info:eu-repo/semantics/openAccessoai:diposit.ub.edu:2445/1855142026-05-27T06:46:51Z
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