Identification of ZBTB18 as a novel colorectal tumor suppressor gene through genome-wide promoter hypermethylation analysis

Càncer colorectal; Metilació; Dit de zinc

Detalhes bibliográficos
Autores: Bazzocco, Sarah, Dopeso Gonzalez, J Higinio, Martinez Barriocanal, Agueda, Li, Jing, Garcia Vidal, Elia Maria, Maggio, Valentina, Gonçalves Rodrigues, Paulo Andre, Guimaraes De Marcondes, Priscila, Schwartz Navarro, Simon, Arango Corro, Diego, Anguita Espinosa, Estefanía, Nieto Raya, Rocio
Formato: artículo
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2021
País:España
Recursos:Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya (DS)
Repositorio:Scientia. Dipòsit d'Informació Digital del Departament de Salut
OAI Identifier:oai:scientiasalut.gencat.cat:11351/7298
Acesso em linha:https://hdl.handle.net/11351/7298
Access Level:acceso abierto
Palavra-chave:Còlon - Càncer - Aspectes genètics
Recte - Càncer - Aspectes genètics
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[Bazzocco S, Dopeso H, Anguita E, Nieto R, Li J, García-Vidal E, Maggio V, Rodrigues P, de Marcondes PG] Grup d'Investigació Biomèdica en Tumors de l'Aparell Digestiu, CIBBIM Nanomedicina, Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), Barcelona, Spain. Vall d’Hebron Hospital Universitari, Barcelona, Spain. Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spain. [Martínez-Barriocanal Á, Arango D] Grup d'Investigació Biomèdica en Tumors de l'Aparell Digestiu, CIBBIM Nanomedicina, Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), Barcelona, Spain. Vall d’Hebron Hospital Universitari, Barcelona, Spain. Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spain. Group of Molecular Oncology, IRBLleida, Lleida, Spain. [Schwartz S Jr] Grup de Lliurament i Orientació de Medicaments, CIBBIM Nanomedicina, Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), Barcelona, Spain. Vall d’Hebron Hospital Universitari, Barcelona, Spain. Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra Spain. CIBER de Bioingeniería, Biomateriales Y Nanomedicina (CIBER-BBN), Madrid, Spain
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Although genome/exome sequencing has significantly contributed to the characterization of the genetic driver alterations, further investigation is required to systematically identify cancer driver genes regulated by promoter hypermethylation. Results Using genome-wide analysis of promoter methylation in 45 colorectal cancer cell lines, we found that higher overall methylation levels were associated with microsatellite instability (MSI), faster proliferation and absence of APC mutations. Because epigenetically silenced genes could represent important oncogenic drivers, we used mRNA expression profiling of colorectal cancer cell lines and primary tumors to identify a subset of 382 (3.9%) genes for which promoter methylation was negatively associated with gene expression. Remarkably, a significant enrichment in zinc finger proteins was observed, including the transcriptional repressor ZBTB18. Re-introduction of ZBTB18 in colon cancer cells significantly reduced proliferation in vitro and in a subcutaneous xenograft mouse model. Moreover, immunohistochemical analysis revealed that ZBTB18 is frequently lost or reduced in colorectal tumors, and reduced ZBTB18 expression was found to be associated with lymph node metastasis and shorter survival of patients with locally advanced colorectal cancer. Conclusions We identified a set of 382 genes putatively silenced by promoter methylation in colorectal cancer that could significantly contribute to the oncogenic process. Moreover, as a proof of concept, we demonstrate that the epigenetically silenced gene ZBTB18 has tumor suppressor activity and is a novel prognostic marker for patients with locally advanced colorectal cancer.This study was partially funded by grants of the Instituto de Salud Carlos III and the European Regional Development Fund (ERDF; PI16/00540, PI19/00993, AC20/00022 and AC15/00066) and the Spanish Association Against Cancer (AECC GCA15152966ARAN) to Diego Arango.BMCInstitut Català de la Salut[Bazzocco S, Dopeso H, Anguita E, Nieto R, Li J, García-Vidal E, Maggio V, Rodrigues P, de Marcondes PG] Grup d'Investigació Biomèdica en Tumors de l'Aparell Digestiu, CIBBIM Nanomedicina, Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), Barcelona, Spain. Vall d’Hebron Hospital Universitari, Barcelona, Spain. Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spain. 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