ADAMTS1 i TFPI-2: Estudi de la seva interacció funcional i les implicacions en la plasticitat tumoral
Històricament, la ECM (matriu extra cel·lular) ha estat considerada com un lloc inanimat amb una funció per a les cèl·lules purament estructural. Més endavant, diversos experiments varen revelar que és un escenari dinàmic amb importants implicacions en processos fisiològics i patològics, entre ells...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de documento: | tese |
| Estado: | Versão publicada |
| Data de publicação: | 2007 |
| País: | España |
| Recursos: | CBUC, CESCA |
| Repositório: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/3808 |
| Acesso em linha: | http://www.tdx.cat/TDX-0523108-162649 http://hdl.handle.net/10803/3808 |
| Access Level: | Acceso aberto |
| Palavra-chave: | Interacció ADAMTS1 TFPI-2 Ciències de la Salut 616 |
| Resumo: | Històricament, la ECM (matriu extra cel·lular) ha estat considerada com un lloc inanimat amb una funció per a les cèl·lules purament estructural. Més endavant, diversos experiments varen revelar que és un escenari dinàmic amb importants implicacions en processos fisiològics i patològics, entre ells el desenvolupament embrionari i la progressió tumoral, respectivament. Junt amb altres components, les proteases tenen un paper essencial en aquestes activitats i són dianes importants en el desenvolupament de noves teràpies. Una de les fites en l'estudi de les proteases és el descobriment de parells/substrats específics. Durant aquesta tasca es poden dur a terme diverses tècniques, que cobreixen des de les aproximacions bioquímiques a les animals. ADAMTS1 (A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin motifs - 1) representa un membre de la família ADAMTS de proteases extra cel·lulars. En aquest treball descrivim la seva interacció amb el Tissue Factor Pathway Inhibitor-2 (TFPI-2), un inhibidor putatiu de serín proteases. Aquesta molècula té un paper important en el control homeostàtic de l'activitat proteolítica en la ECM, i està també implicada en el fenomen del VM (mimetisme vasculogènic). A més, aquesta interacció implica el tall de l'inhibidor en la regió C-terminal de l'inhibidor produït per ADAMTS1. Aquesta regió està carregada positivament i està implicada amb la interacció amb components de la ECM carregats negativament, com són els proteoglicans heparan sulfatats. Així, el tall promou una deslocalització de l'inhibidor en el compartiment extra cel·lular. Aquest resultat va ser confirmat en sistemes cel·lulars i xenografts. Com hem mencionat abans, el TFPI-2 està implicat en el VM. Aquest fenotip tumoral implica que les cèl·lules tumorals formen pseudo-xarxes vasculars riques en components de la ECM que poden transportar plasma i eritròcits. Aquest fenotip representa un mecanisme novedós de vascularització tumoral independent de l'angiogenesis per ramificació. La presència de ADAMTS1 i del TFPI-2 va ser confirmada en models cel·lulars VM+ que inclouen cèl·lules de sarcoma de Ewing i de melanoma. A més, es va poder demostrar en aquests models el tall C-terminal del TFPI-2. La confirmació de la importància d'ambdues molècules va ser demostrada en un model de fibrosarcoma que manca de la seva expressió basal i que no presenta VM, però que aquest és clarament induït en un assaig de xenograft d'una manera dependent d'ADAMTS1. Es va estudiar l'expressió de vàries molècules implicades en el VM, i en concordància amb altres models es va observar la seva sobre expressió, com és el cas de la cadherina específica d'endoteli, implicada en les interaccions homotípiques entre cèl·lules endotelials. Malgrat que les cèl·lules parentals de fibrosarcoma manquen de l'expressió de la VE-cadherin aquesta molècula es troba sobre expressada en els xenografts que expressen ADAMTS1. Un estudi més detallat mostra que les cèl·lules de fibrosarcoma comparteixen un perfil genètic molt similar al de les cèl·lules endotelials. El VM és considerat un paradigma de la plasticitat tumoral. Per aquesta raó també es va examinar l'expressió del marcador de cèl·lula mare CD-133. Entre diferents cèl·lules tumorals les cèl·lules parentals de fibrosarcoma mostren l'expressió més elevada del CD-133, però interesantment els xenografts que tenen un fenotip positiu per VM disminueixen la seva expressió. Hipotetitzam que la disminució de la capacitat "stem" dels xenograts positius per VM és deguda a una disminució en la plasticitat, motivada per la diferenció cap a un fenotip més endotelial. En conseqüència d'aquest treball, es veu necessari un estudi en profunditat dels mecanismes implicats en el VM, ja que representen un mecanisme alternatiu a l'angiogènesi tumoral amb conseqüències importants en la generació de resistència a la teràpia antiangiogènica. |
|---|