Patrones de expresión genética y metilación en el schwannoma vestibular

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Cirugía. Fecha de lectura: 14/07/2014

Detalhes bibliográficos
Autor: Torres Martín, Miguel
Formato: tesis doctoral
Fecha de publicación:2014
País:España
Recursos:Universidad Autónoma de Madrid
Repositorio:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
Idioma:español
OAI Identifier:oai:repositorio.uam.es:10486/661267
Acesso em linha:http://hdl.handle.net/10486/661267
Access Level:acceso abierto
Palavra-chave:Cerebro - Enfermedades - Tesis doctorales
Cerebro - Tumores - Tesis doctorales
Medicina
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spelling Patrones de expresión genética y metilación en el schwannoma vestibularTorres Martín, MiguelCerebro - Enfermedades - Tesis doctoralesCerebro - Tumores - Tesis doctoralesMedicinaTesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Cirugía. Fecha de lectura: 14/07/2014Los schwannomas vestibulares son tumores de bajo grado que se desarrollan a partir de las células de Schwann del VIII nervio craneal. Estos tumores pueden aparecer de forma esporádica y unilateral, o bilaterales asociados a la Neurofibromatosis tipo 2. Molecularmente, la única característica que se da de manera frecuente en los schwannomas vestibulares es la mutación del gen NF2, así como la pérdida de heterocigosidad de este gen, alojado en 22q12.2. En las publicaciones presentadas, utilizamos una serie de schwannomas vestibulares en microarrays -técnicas de alto rendimiento que permiten testar miles de variables en un solo experimiento-, de expresión génica global, expresión de microRNAs y del estado de metilación de dinucleótidos de CpG. Como control, se utilizaron nervios no tumorales. Además, realizamos análisis para buscar alteraciones del gen NF2 mediante PCR/dHPLC, MLPA y LOH del cromosoma 22q por microsatélites. En los microarrays de expresión génica de los schwannomas, encontramos sobreexpresión en los tumores del oncogen MET y varios genes asociados –como ERBB2, ERBB3, SEMA5A o PLXNB3- infraexpresión del receptro de andrógenos, así como sobreexpresión del gen de la osteopontina, implicada en la degradación de merlin en cáncer de mama. En los microarrays de expresión de microRNAs, identificamos sobreexpresión en los schwannomas del mayor clúster del genoma de estas moléculas no codificantes en la región cromosómica 14q32. Además, microRNAs implicados en el silenciamiento del gen MET –myomiRs- fueron hallados infraexpresados. En los microarrays de metilación, hallamos procesos epigenéticos compatibles con los niveles de expresión de MET, PMEPA, el miR-21 o el miRNA-199a1. Así mismo, identificamos hipometilación de los genes HOX en los schwannomas vestibulares. Para finalizar, comparamos el patrón de expresión de los schwannomas con meningiomas, otros tumores que aparecen frecuentemente en la neurofibromatosis tipo 2. En conclusión, nuestros estudios de microarrays muestran potenciales dianas terapéuticas para los schwannomas vestibulares, así como ayudan a aumentar el conocimiento biológico de este tumor del sistema nervioso.Vestibular schwannomas are low grade tumors that develope from Schwann cells in the VIIIth cranial nerve. These tumors may arise sporadic and unilaterally of bilateral they are associated to Neurofibromatosis tipe 2. The only molecular characteristic that shares most of vestibular schwannomas is the mutation of NF2 gene and the loss of heterozygosity of 22q12.2, where this gene is harbored. In the publications presented in this work, we use a vestibular schwannoma series in microarrays – high throughput technology which allows testing thousands of variables in a single experiment- of global gene expression, microRNA expression and the methylation status of CpG dinucleotides. As control, we used non-tumoral peripheral nerves. Furthermore, we performed mutational analysis of NF2 gene by PCR/dHPLC, MLPA and we teste LOH of chromosome 22. In whole expression assays, we found overexpression of MET and associate genes –including ERBB2, ERBB3, SEMA5A or PLXNB3- and androgen receptor infraexpression. Furthermore, we identified osteopontin gene overexpression, which protein is involved in merlin degradation in breast cancer. By microarray analysis, we detected global upregulation in vestibular schwannomas of those microRNAs included in 14q32 region, which corresponds to the biggest cluster of non-coding RNA in the human genome. Additionally, several microRNAs implicated in MET gene silencing –named myomiRs- were found underexpressed. DNA methylation microarrays displayed HOX genes hypomethylation in vestibular schwannomas. We also found epigenetic processes which could explain deregulation of several genes such as MET, PMEPA, miR-21 or miRNA-199a1. Finally, we compared expression pattern of schwannomas with meningiomas, which are tumors that also arise in Neurofibromatosis type 2 patients. In summary, our microarray studies show potential therapeutic targets in order to treat vestibular schwannomas, as well as increase biological knowledge about this nervous system tumor.Rey, Juan AntonioLassaletta Atienza, Luis MaríaDepartamento de CirugíaFacultad de Medicina20142014-07-14doctoral thesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06NAhttp://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10486/661267reponame:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAMinstname:Universidad Autónoma de MadridEspañolspaopen accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2info:eu-repo/semantics/openAccessoai:repositorio.uam.es:10486/6612672026-06-23T12:46:27Z
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