Arsenic carcinogenesis and associated mechanisms after environmentally relevant long-term (co)exposures
L’arsènic és un contaminant ambiental amb efectes citotòxics, genotòxics i carcinogènics ben caracteritzats. Malgrat que diversos estudis epidemiològics han associat aquesta exposició al desenvolupament de diferents tipus de càncer, els mecanismes que controlen la carcinogènesi associada a l’arsènic...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2021 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/671970 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/671970 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Arsènic Arsénico Arsenic Carcinogènesi Carcinogénesis Carcinogenesis Exposicions ambientals a llarg termini Exposiciones ambientales a largo plazo Long-term environmental exposures Ciències Experimentals 575 |
| Sumario: | L’arsènic és un contaminant ambiental amb efectes citotòxics, genotòxics i carcinogènics ben caracteritzats. Malgrat que diversos estudis epidemiològics han associat aquesta exposició al desenvolupament de diferents tipus de càncer, els mecanismes que controlen la carcinogènesi associada a l’arsènic no es coneixen per complet. En aquesta Tesi hem aplicat estudis in vitro per a ampliar el coneixement en relació als mecanismes de carcinogènesi del arsènic, un aspecte necessari per a una adequada avaluació del risc. Entre els mecanismes de carcinogènesi descrits en la literatura, la inducció d’estrès oxidatiu i genotoxicitat durant el procés de metabolització de l’arsènic és el més explorat fins ara. Pel que fa a això, en el primer estudi d’aquesta Tesi confirmem que el dany oxidatiu i genotòxic de l’ADN augmentava progressivament en les cèl·lules exposades crònicament a arsènic. Aquest increment es va observar fins al punt de transformació de les cèl·lules, a partir del qual el dany es reduïa fins a nivells basals. L’enzim AS3MT seguia un patró d’expressió similar als nivells de dany i la seua inhibició va provocar una reducció de la genotoxicitat. D’una altra banda, MTH1 augmentava la seua expressió després del punt de transformació i la seua inhibició provocava un augment del dany i una reducció de la agressivitat del fenotip tumoral. Açò demostra que AS3MT contribueix als efectes genotòxics abans de la transformació associada a l’arsènic, mentre que MTH1 prevé la fixació del dany en l’ADN i facilita la progressió del fenotip transformat. L’arsènic també indueix efectes oncogènics activant vies relacionades amb la resposta a l’estrès. Una altre punt d’interès en aquesta Tesi era avaluar el paper de FRA1 en la carcinogènesi de l’arsènic. Hem descrit que l’expressió de FRA1 augmenta progressivament al llarg de l’exposició crònica a arsènic. A més, identifiquem ERK, p38 i RAS com a activadors essencials en l’estimulació de FRA1 associada a aquesta exposició. D’una altra banda, observem que la inhibició de FRA1 reduïa les característiques típiques de les cèl·lules tumorals. Així doncs, aquest estudi demostra que FRA1 té un paper rellevant en l’agressivitat del fenotip tumoral induït per l’exposició crònica a arsènic. La caracterització de nous mecanismes associats a la carcinogènesi de l’arsènic és essencial per a fer estimacions del risc adequades. No obstant, hi ha altres aspectes a tenir en compte, com pot ser la necessitat d’analitzar els efectes i el comportament de mescles de contaminants. En aquest context, un dels objectius d’aquesta Tesi era avaluar l’impacte d’una co-exposició a llarg termini a arsènic i nanopartícules de poliestirè (PSNPs). El nostre estudi ha demostrat que la exposició combinada accentua el fenotip tumoral de les cèl·lules passades 12 setmanes. A més, la co-exposició a arsènic i PSNPs també augmenta el dany genotòxic. Per tant, aquest estudi evidencia la necessitat d’explorar els efectes a llarg termini de combinacions de contaminants a l’hora de valorar els seus potencials efectes adversos per a la salut. |
|---|