The role of the PDK1 PIF-POCKET-dependent cascade in embryonic corticogenesis
La proteïna quinasa depenent de 3-fosfoinositidis (PDK1) és la quinasa mestra que coordina la via de senyalització de la fosfoinositol 3-quinasa (PI3K) ja que activa fins a 23 quinases de la família AGC, inclosa la PKB. PDK1 actua després de reconèixer un lloc d’acoblament conservat en els seus subs...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2020 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/671288 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/671288 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | PDK1 Neurodesenvolupament Neurodesarrollo Neurodevelopment Ciències Experimentals 616.8 |
| Sumario: | La proteïna quinasa depenent de 3-fosfoinositidis (PDK1) és la quinasa mestra que coordina la via de senyalització de la fosfoinositol 3-quinasa (PI3K) ja que activa fins a 23 quinases de la família AGC, inclosa la PKB. PDK1 actua després de reconèixer un lloc d’acoblament conservat en els seus substrats, un cop aquest ha estat fosforilat prèviament per una altra quinasa diferent. PKB és la única excepció, ja que no requereix d’aquesta interacció per a que PDK1 l’activi eficientment. Una forma mutant de PDK1 on la leucina a la posició 155 va ser mutada a àcid glutàmic (L155E), malmetent així la butxaca que reconeix el lloc d’acoblament dels substrats, va ser creada i expressada en ratolins de forma condicional específicament en neurones. Aquesta mutació blocà la senyalització dependent de PI3K excepte per PKB, que s’activà de forma normal. Resultats anteriors havien demostrat que aquests ratolins mutants tenen una polarització i diferenciació neuronal reduïda in vitro, així com una col·locació neuronal anòmala i una connectivitat neuronal disminuïda a l’escorça i l’hipocamp in vivo en l’edat adulta. Aquí es demostra que la mutació PDK1 L155E causa microcefàlia. Els progenitors intermedis (IP) estan reduïts en nombre quan s’expressa la proteïna PDK1 L155E durant el neurodesenvolupament, i la mitosi dels seus predecessors, els progenitors apicals (AP), és menor a E15.5. Tanmateix, la generació de neurones immadures de capes profundes Tbr1-positives augmenta, però això no es tradueixen en un augment de la subpoblació neuronal Ctip2-positives derivada d’elles, que en realitat es veu disminuïda. L’estratificació de les capes, però, es manté correctament. Per dilucidar en un futur el possible paper específic de la quinasa de la proteïna ribosomal S6 (S6K) com a efector clau de PDK1 en el neurodesenvolupament, es va crear una nova proteïna doble fosfomimètica, S6KT229D/T389D, que va confirmar de funcionar independentment tant de PDK1 com de mTORC1 d’una manera constitutivament activa. |
|---|