ER+ metastatic breast cancer targeted therapy: biomarkers of response and mechanisms of resistance to PI3K and FGFR inhibitors

La teràpia endocrina és un dels majors avenços en el tractament de càncer de mama (CM) dels últims 30 anys. Tot i això, les pacients acaben recaient degut a mecanismes de resistència, com ara les alteracions de la via de PI3K/mTOR i de FGFR. La via de PI3K està freqüentment alterada en CM, especial...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Sánchez Guixé, Mònica
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2019
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/670148
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/670148
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Càncer de mama
Cáncer de mama
Breast cancer
PI3K
FGFR
Ciències de la Salut
577
Descripción
Sumario:La teràpia endocrina és un dels majors avenços en el tractament de càncer de mama (CM) dels últims 30 anys. Tot i això, les pacients acaben recaient degut a mecanismes de resistència, com ara les alteracions de la via de PI3K/mTOR i de FGFR. La via de PI3K està freqüentment alterada en CM, especialment en el conjunt luminal on el 30-40% de les pacients tenen mutacions al gen PIK3CA. S’han desenvolupat inhibidors específics d’mTOR i de PI3K (PI3Kinh), i alguns han sigut aprovats per la FDA per a CM ER+ metastàtic. Tanmateix, mecanismes de resistència han estat limitant la resposta. En aquest sentit, alteracions posteriors o en paral·lel a PI3K, com la amplificació de la regió 11q13, són recurrents en CM metastàtic i és important esbrinar si aquestes confereixen resistència a PI3Kinh. L’amplificació de FGFR1 es troba en 10% dels casos de CM metastàtic. Inhibidors específics contra FGFR1/2/3 (FGFRinh) han mostrat una eficàcia limitada en el conjunt d’amplificats de FGFR1. D’altra banda, els inhibidors multi-tirosina quinasa (MTKI, específics per a les famílies de FGFR, VEGFR i PDFGR) han mostrat una millor eficàcia però amb més toxicitat. En aquest estudi, hem investigat mecanismes de resistència a PI3Kinh i biomarcadors de resposta a FGFRinh. En la primera part, hem determinat l’activitat antitumoral d’alpelisib, un PI3Kinh específic per a la isoforma α, en una cohort de 24 xenògrafts derivats de tumor de pacient (PDX). Hem detectat una agregació d’alteracions posteriors a PI3K i amplificacions en l’11q13 entre els models resistents i les hem validat en models in vitro, incloent la sobreexpressió de ciclina D1 i FGFs. A més, 2 de 3 models PDX amb alteracions possiblement activadores d’mTORC1 han mostrat una eficàcia superior amb l’inhibidor d’mTORC1/2 (mTORC1/2inh) en comparació amb l’PI3Kinh. En la segona part d’aquesta tesi hem analitzat l’activitat antitumoral d’un FGFRinh, rogaratinib, en una cohort de 17 PDXs que contenen amplificacions en FGFR1/4 i/o FGF3/4/19 (l’amplicó 11q13). D’entre els potencials biomarcadors de resposta analitzats (nombre de còpies de gen de FGFR1-4, expressió gènica de FGFR1-4, i co-amplificació i expressió de lligands FGF), hem identificat que alts nivells de mRNA de FGFR1-4 prediuen la resposta a FGFRinh. Hem comparat l’eficàcia de rogaratinib amb un MTKI, lucitanib, on hem observat una millor eficàcia. A més, hem observat un elevat bloqueig de proliferació i vascularització amb lucitanib. Testant teràpia antiangiogènica en dos models resistents a rogaratinib, hem observat nivells similars d’eficàcia al lucitanib, suggerint que la resposta a lucitanib és deguda al bloqueig vascular en ambdós models. En conclusió, hem determinat que models que contenen alteracions activadores d’mTORC1 (e.g. TSC1del) són resistents a PI3Kinh però sensibilitzen a mTORC1/2inh i que la sobreexpressió de ciclina D1, FGF i ambdues alteracions generen resistència a PI3Kinh. Tanmateix, hem determinat que nivells alts d’mRNA de FGFR1-4 prediuen la resposta a FGFRinh i que els MTKI presenten millor eficàcia degut a un elevat bloqueig de la proliferació i la vasculatura. Creiem que aquests resultats ajudaran a millorar la selecció de pacients en futurs assajos clínics de teràpia dirigida a CM ER+.

Similares en LA Referencia