Biodiagnóstico de las enfermedades por priones humanas

INTRODUCCIÓN: Las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) o enfermedades por priones son un grupo de enfermedades neurodegenerativas letales que afectan al ser humano y a otros mamíferos. El agente causal de estas enfermedades es el prión, que es una isoforma anómala de una proteína celular...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Sánchez del Valle Díaz, Raquel
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2003
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/2162
Acceso en línea:http://www.tdx.cat/TDX-0715103-111603
http://hdl.handle.net/10803/2162
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Prions
Encefalopaties espongiformes transmisibles (EET)
Malaltia de Creutzfeldt-Jakob
Ciències de la Salut
616
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description INTRODUCCIÓN: Las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) o enfermedades por priones son un grupo de enfermedades neurodegenerativas letales que afectan al ser humano y a otros mamíferos. El agente causal de estas enfermedades es el prión, que es una isoforma anómala de una proteína celular normal codificada en el gen <i>PRNP</i>. La Organización Mundial de la Salud, en 1998, estableció, para el diagnóstico de las enfermedades priónicas humanas, las categorías de definitivo, probable y posible. El diagnóstico se confirma en el estudio neuropatológico, o, en el caso de las formas genéticas, en el análisis genético si este demuestra la presencia de una mutación patogénica en el gen de <i>PRNP</i>. El diagnóstico de ECJ <i>in vivo</i>, con categoría de probable, se realiza cuando a una serie de criterios clínicos se añade la presencia de complejos periódicos en el EEG o la prueba de proteína 14-3-3 positiva en el caso de las formas esporádicas. Con el nombre de proteína 14-3-3 se denomina a una familia de proteínas especialmente abundante en sistema nervioso central y su detección a través de un método de <i>inmunoblot</i>, se demostró que se asociaba al diagnóstico de ECJ esporádica.<br/>OBJETIVOS: O1: Estudiar la evolución de la demanda y la validez de la prueba de proteína 14-3-3 durante el periodo 1997-2000 en España. O2: Mejorar la sensibilidad y especificidad de la prueba de la proteína 14-3-3 para el diagnóstico de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) y analizar los patrones atípicos en el resultado de la prueba. O3: Analizar el polimorfismo del exon 1 del gen <i>Tau</i> en enfermedades por priones y determinar si este modifica la predisposición a padecer enfermedades priónicas o la expresión clínica de estas. O4: Caracterizar clínica y genéticamente las enfermedades por priones humanas en Cataluña en el periodo 1993-2001 <br/>TRABAJOS que conforman esta tesis doctoral: T1: Utilización y validez de la prueba de la proteína de 14-3-3 en el diagnóstico de enfermedades priónicas: estudio prospectivo de 4 años. Medicina Clínica 2003 (en prensa). T2: Isoformas de la proteína 14-3-3 y patrones atípicos en la prueba de la 14-3-3 en el diagnóstico de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Neuroscience Letters 2002; 320: 69-72. T3: Análisis del polimorfismo del exon 1 del gen <i>Tau</i> en las encefalopatías espongiformes transmisibles. Journal of Neurology 2002; 249: 938-939. T4: Características clínicas y genéticas de las enfermedades priónicas humanas en Cataluña (1993-2001). <br/>CONCLUSIONES: C1. El número de pruebas de proteína 14-3-3 en LCR solicitadas a nuestro laboratorio se ha incrementado a lo largo del periodo 1997-2000. Paralelamente, han aumentado el número de falsos positivos y disminuido el valor predictivo positivo de la prueba . Las causas más frecuentes de FP pueden y deben ser excluidas por la evaluación clínica y las pruebas complementarias apropiadas. Un resultado negativo es altamente predictivo de ausencia de la enfermedad en nuestro medio. C2. Los anticuerpos frente a las diferentes isoformas de proteína 14-3-3 no aumentan la sensibilidad ni la especificidad obtenida con el anticuerpo estándar para el diagnóstico de ECJ. La banda inferior característica de patrones de positividad atípicos de la prueba de 14-3-3, se origina por una reacción cruzada del anticuerpo anti-proteína 14-3-3 con las cadenas ligeras de immunoglobulinas libres presentes en el LCR. C3. No existe evidencia, en nuestra población, de asociación entre el polimorfismo del exón 1 del gen <i>Tau</i> y la predisposición a padecer enfermedades priónicas, o el perfil de expresión clínico de la enfermedad. C4. La distribución de los subtipos etiológicos y de las características genéticas y clínicas de los pacientes catalanes con enfermedades priónicas es similar a lo descrito en otras poblaciones europeas. Hasta un tercio de las formas genéticas diagnosticadas carecían de antecedentes familiares conocidos. Las formas valina-valina de ECJ esporádica y las formas genéticas presentan con más frecuencias manifestaciones clínicamente atípicas. No se ha detectado ningún caso de variante de ECJ en Cataluña en el periodo estudiado.
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El diagnóstico de ECJ <i>in vivo</i>, con categoría de probable, se realiza cuando a una serie de criterios clínicos se añade la presencia de complejos periódicos en el EEG o la prueba de proteína 14-3-3 positiva en el caso de las formas esporádicas. Con el nombre de proteína 14-3-3 se denomina a una familia de proteínas especialmente abundante en sistema nervioso central y su detección a través de un método de <i>inmunoblot</i>, se demostró que se asociaba al diagnóstico de ECJ esporádica.<br/>OBJETIVOS: O1: Estudiar la evolución de la demanda y la validez de la prueba de proteína 14-3-3 durante el periodo 1997-2000 en España. O2: Mejorar la sensibilidad y especificidad de la prueba de la proteína 14-3-3 para el diagnóstico de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) y analizar los patrones atípicos en el resultado de la prueba. O3: Analizar el polimorfismo del exon 1 del gen <i>Tau</i> en enfermedades por priones y determinar si este modifica la predisposición a padecer enfermedades priónicas o la expresión clínica de estas. O4: Caracterizar clínica y genéticamente las enfermedades por priones humanas en Cataluña en el periodo 1993-2001 <br/>TRABAJOS que conforman esta tesis doctoral: T1: Utilización y validez de la prueba de la proteína de 14-3-3 en el diagnóstico de enfermedades priónicas: estudio prospectivo de 4 años. Medicina Clínica 2003 (en prensa). T2: Isoformas de la proteína 14-3-3 y patrones atípicos en la prueba de la 14-3-3 en el diagnóstico de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Neuroscience Letters 2002; 320: 69-72. T3: Análisis del polimorfismo del exon 1 del gen <i>Tau</i> en las encefalopatías espongiformes transmisibles. Journal of Neurology 2002; 249: 938-939. T4: Características clínicas y genéticas de las enfermedades priónicas humanas en Cataluña (1993-2001). <br/>CONCLUSIONES: C1. El número de pruebas de proteína 14-3-3 en LCR solicitadas a nuestro laboratorio se ha incrementado a lo largo del periodo 1997-2000. Paralelamente, han aumentado el número de falsos positivos y disminuido el valor predictivo positivo de la prueba . Las causas más frecuentes de FP pueden y deben ser excluidas por la evaluación clínica y las pruebas complementarias apropiadas. Un resultado negativo es altamente predictivo de ausencia de la enfermedad en nuestro medio. C2. Los anticuerpos frente a las diferentes isoformas de proteína 14-3-3 no aumentan la sensibilidad ni la especificidad obtenida con el anticuerpo estándar para el diagnóstico de ECJ. La banda inferior característica de patrones de positividad atípicos de la prueba de 14-3-3, se origina por una reacción cruzada del anticuerpo anti-proteína 14-3-3 con las cadenas ligeras de immunoglobulinas libres presentes en el LCR. C3. No existe evidencia, en nuestra población, de asociación entre el polimorfismo del exón 1 del gen <i>Tau</i> y la predisposición a padecer enfermedades priónicas, o el perfil de expresión clínico de la enfermedad. C4. La distribución de los subtipos etiológicos y de las características genéticas y clínicas de los pacientes catalanes con enfermedades priónicas es similar a lo descrito en otras poblaciones europeas. Hasta un tercio de las formas genéticas diagnosticadas carecían de antecedentes familiares conocidos. Las formas valina-valina de ECJ esporádica y las formas genéticas presentan con más frecuencias manifestaciones clínicamente atípicas. No se ha detectado ningún caso de variante de ECJ en Cataluña en el periodo estudiado.Universitat de BarcelonaGraus Ribas, FrancescSaiz Hinajeros, AlbertUniversitat de Barcelona. Departament de Medicina2011200320032003info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionapplication/pdfapplication/pdfhttp://www.tdx.cat/TDX-0715103-111603http://hdl.handle.net/10803/2162TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:TDR. Tesis Doctorales en Redinstname:CBUC, CESCAEspañolADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. 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