Adiponectin Receptors and LDLR Axis in PTC: Therapeutic Implications of AdipoRon
El càncer de tiroide (CT) és una de les neoplàsies sòlides de creixement més ràpid a escala mundial, sent el carcinoma papil·lar de tiroide (CPT) el subtipus més freqüent, representant aproximadament el 90% dels casos. Tot i que la majoria dels pacients amb CPT presenten un pronòstic favorable, un s...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de documento: | tese |
| Estado: | Versão publicada |
| Data de publicação: | 2025 |
| País: | España |
| Recursos: | CBUC, CESCA |
| Repositório: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/695550 |
| Acesso em linha: | http://hdl.handle.net/10803/695550 |
| Access Level: | Acceso aberto |
| Palavra-chave: | Glàndula Tiroidea Thyroid Gland Glándula Tiroidea Ciències de la Salut 00 |
| Resumo: | El càncer de tiroide (CT) és una de les neoplàsies sòlides de creixement més ràpid a escala mundial, sent el carcinoma papil·lar de tiroide (CPT) el subtipus més freqüent, representant aproximadament el 90% dels casos. Tot i que la majoria dels pacients amb CPT presenten un pronòstic favorable, un subgrup desenvolupa formes agressives amb risc de progressió i recurrència, fet que subratlla la necessitat d’aprofundir en els seus mecanismes moleculars i en noves estratègies terapèutiques. En els darrers anys, s’ha identificat la inflamació crònica associada a l’obesitat com un factor clau en la patogènesi del CPT. En aquest context, el teixit adipós, com a òrgan endocrí, secreta adipocines que modulen la immunitat tumoral, el metabolisme cel·lular i el microambient tumoral. Entre aquestes, l’adiponectina (APN) destaca pel seu paper antiinflamatori i regulador en processos com l’autofàgia i la proliferació cel·lular, principalment mitjançant els seus receptors AdipoR1 i AdipoR2. Aquests receptors activen vies com AMPK i PPAR-α, i també interfereixen amb l’eix PI3K/Akt/mTOR. Tanmateix, l’estabilitat limitada de l’APN en restringeix l’aplicació clínica, la qual cosa ha despertat interès per AdipoRon, un agonista sintètic dels seus receptors, amb una alta biodisponibilitat oral i efectes antitumorals demostrats, com la inducció d’apoptosi i autofàgia. A més, estudis recents suggereixen una interacció entre la senyalització de l’APN i el metabolisme de les lipoproteïnes de baixa densitat (LDL). En particular, en el CPT amb mutació BRAF, les LDL afavoreixen la progressió tumoral a través de la via MAPK/ERK, mentre que l’APN podria contrarestar aquest efecte promovent la degradació del receptor de LDL (LDLR). Aquest estudi té com a objectiu analitzar el paper de la senyalització de l’APN en el CPT, centrant-se en la seva relació amb el metabolisme lipídic i el potencial terapèutic d’AdipoRon. Es van dur a terme anàlisis, bioinformàtiques i experimentals. Mitjançant bases de dades com TCGA, GTEx i GEO, es va avaluar l’expressió diferencial dels gens ADIPOR1 i ADIPOR2 en teixits tiroïdals normals, benignes i tumorals, i es van correlacionar amb característiques clíniques i pronòstiques. Per als experiments in vitro, es van utilitzar dues línies cel·lulars de CPT: BCPAP (mutació BRAFV600E) i TPC-1 (reordenament RET/PTC1), tractades amb AdipoRon per avaluar-ne els efectes sobre la proliferació, migració, apoptosi i autofàgia. Es va fer servir western blot per analitzar l’expressió de proteïnes clau en les vies AKT, mTOR i ERK. També es van aplicar tractaments combinats amb LDL i AdipoRon per simular condicions de metabolisme lipídic alterat. Els resultats van mostrar una expressió diferencial de l’APN i dels seus receptors en el CPT. L’ADIPOR1 es va associar amb la regulació immunitària i la mort cel·lular, mentre que l’ADIPOR2 es va vincular amb la reprogramació metabòlica. A més, el teixit adipós cervical (peritiroïdal) de pacients amb CPT presentava una secreció augmentada d’APN i alteracions en el perfil de citocines inflamatòries, suggerint un paper en la transformació tumoral mitjançant el microambient. AdipoRon va inhibir la proliferació i migració cel·lular, i va induir apoptosi i autofàgia de manera dependent del context mutacional. En condicions de concentració elevada de LDL, va suprimir l’expressió de LDLR i va interferir amb la senyalització AKT/mTOR/ERK, revertint els efectes proliferatius induïts per les LDL. En conjunt, aquestes troballes destaquen la rellevància de l’eix APN–LDL en la regulació metabòlica del CPT i donen suport al potencial terapèutic d’AdipoRon com a intervenció dirigida en el CT amb disfunció metabòlica. |
|---|