Modulación de la transducción de la señal asociada a receptores tirosina quinasa por el fragmento C-terminal de la toxina tetánica en tejido nervioso
Las neurotoxinas clostridiales (CNTs) producen patologías graves como el tétanos y el botulismo. En ambas patologías la muerte se produce en un porcentaje elevado y generalmente por colapso respiratorio y asfixia. Esta capacidad de causar la muerte en organismos superiores es responsabilidad de la a...
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2004 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/3537 |
| Acceso en línea: | http://www.tdx.cat/TDX-0313106-175104 http://hdl.handle.net/10803/3537 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Transducción de señal Receptores tirosina quinasa Toxina tetánica Ciències de la Salut 57 |
| Sumario: | Las neurotoxinas clostridiales (CNTs) producen patologías graves como el tétanos y el botulismo. En ambas patologías la muerte se produce en un porcentaje elevado y generalmente por colapso respiratorio y asfixia. Esta capacidad de causar la muerte en organismos superiores es responsabilidad de la actividad metaloproteásica dependiente de zinc que tienen estas toxinas en el dominio catalítico.<br/>Sin embargo, además de la actividad metaloproteásica también se han descubierto otras acciones farmacológicas de las neurotoxinas. Las neurotoxinas son estructuras proteicas complejas que han adquirido la capacidad de actuar en distintos sistemas a través de diferentes mecanismos de acción, como son el bloqueo de la captación de algunos neurotransmisores o bien de algunos de sus precursores.<br/>Asimismo, La toxina tetánica (TeTx) sintetizada por Cl.tetani, además de producir parálisis espástica, tiene otros efectos sobre diversos enzimas, no explicables por esta acción proteásica.<br/>En la presente tesis se describe la activación de vías de señalización en tejido nervioso por toxina tetánica (TeTx) como por su dominio C-terminal de 50 kDa de la cadena pesada (Hc). Estas vías de señalización incluyen la fosforilación del receptor TrkA y de la fosfolipasa C-1 (PLC-1), la translocación de las isoformas clásicas y nuevas de la proteína cinasa C (PKC) y la fosforilación de cinasas reguladas por señales extracelulares (ERK-1/2) en sinaptosomas de encéfalo de rata (Trabajo, 1). Experimentos similares en cultivos primarios de neuronas corticales demuestran la activación de las vías Akt y ERK1/2 (Trabajo, 2). Se presentan también trabajos que apuntan hacia una neuroprotección ejercida por el fragmento NO TÓXICO Hc frente a la muerte apoptótica de las neuronas granulares de cerebelo (CGN) en concetraciones bajas de potasio. Creemos que esta neuroprotección puede ser debida a la interacción del fragmento Hc con el receptor TrkB, receptor del factor de crecimiento BDNF, produciendo la activación de al menos tres vía de señalización: fosfatidilinositol-3-quinasa (PI-3K)/proteína quinasa B, Ras/ERK and PLC/PKC, tal como lo hace el BDNF. También caracterizamos la acción de bloqueo de la caspasa-3 en los mecanismos de protección celular (Trabajo, 3). Por último, y en el mismo modelo anteriormente mencionado, CGN, demostramos también el efecto neuroprotector del fragmento Hc-TeTx frente a la muerte apoptótica inducida por el MPP+, disminuyendo la muerte celular y la condensación de cromatina. En el proceso apoptótico inducido por el MPP+ se produce la translocación de Bax de la fracción citosólica a la fracción mitocondrial, la liberación de citocromo c en el citoplasma así como la activación de la pro-caspasa-3. Este proceso apoptótico es inhibido por el fragmento Hc-TeTx (Trabajo, 4). El conjunto de estos trabajos apunta a que el fragmento Hc-TeTx podría utilizarse como una neurotrofina (NGF, BDNF, NT/3,..) y producir acciones anti-apoptóticas terapéuticamente dirigidas. |
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