Estudio del perfil genómico y de expresión en carcinomas escamosos cutáneos intraepiteliales e invasivos
El carcinoma escatós cutani (CEC) és el segon tumor maligne cutani més freqüent. La majoria dels CECs es desenvolupen a partir de lesions precursores (queratosis actíniques [QA]). No obstant, només una minoria de QA evolucionen a CECs sense que es coneguin, de forma precisa, els mecanismes que parti...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2021 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/671613 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/671613 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Carcinoma escatós cutani Carcinoma escamoso cutáneo Cutaneous squamous cell carcinoma Càncer de pell Cancer de piel Skin cancer PD-L1 Ciències de la Salut 00 |
| Sumario: | El carcinoma escatós cutani (CEC) és el segon tumor maligne cutani més freqüent. La majoria dels CECs es desenvolupen a partir de lesions precursores (queratosis actíniques [QA]). No obstant, només una minoria de QA evolucionen a CECs sense que es coneguin, de forma precisa, els mecanismes que participen en aquesta transformació. Tot i que en la majoria dels casos el pronòstic del CEC és excel·lent, hi ha un petit grup de tumors considerats d’alt risc (metastàtics o localment avançats) que presenten una evolució agressiva i mal pronòstic. En l’actualitat no hi ha biomarcadors fiables en la pràctica clínica que permetin detectar els CECs amb més risc metastàtic. S’ha proposat que l’expressió de PD-L1 per les cèl·lules tumorals podria ser un marcador pronòstic en diferents tumors. Si bé la seva utilitat en el CEC no ha estat prèviament estudiada, diferents assaigs clínics amb nous fàrmacs dirigits enfront de l’eix PD1 / PD- L1 en CECs han mostrat resultats esperançadors. L’objectiu d’aquesta tesi és estudiar els mecanismes moleculars implicats en les diferents etapes de la carcinogènesi del CEC (des de la pell sana fotoexposada [PF] fins al CEC metastàtic) amb la finalitat d’identificar els gens i les vies moleculars implicades en la seva progressió i determinar possibles factors pronòstics. A la primera part d’aquest treball hem estudiat les diferències transcripcionals i genòmiques en PFs, QAs i CECs a partir de 30 mostres aparellades per pacient, analitzades utilitzant plataformes d’arrays. Els resultats obtinguts els hem confirmar per tècniques de RT-qPCR, immunohistoquímica i Western blot. Hem identificat dos factors de transcripció, BNC1 i FOSL1, l’expressió dels quals es troba augmentada en el CEC i que podrien actuar com a gens essencials en la transformació tumoral. La integració de les dades obtingudes en els estudis de transcriptòmica i de genòmica mostra que les alteracions en el número de còpies del gen NEK10 es correlacionaven amb els nivells d’expressió de NEK10. Aquest gen codifica un quinasa relacionada amb el gen NIMA ( “Never in Mitosi gene A”), localitzada en una regió de mida petita a la banda 3p24.1, delecionada en 7 dels 10 CECs estudiats. Mitjançant tècniques d’ immunohistoquímica i de Western blot hem confirmat la pèrdua progressiva de l’expressió de NEK10 des de la PF fins al CEC i la realització d’estudis funcionals ens ha permès demostrar la seva participació en la regulació del cicle cel·lular en cèl·lules epitelials HaCaT. Tot això recolza el paper de NEK10 com a gen supressor tumoral en el CEC. A la segona part d’aquest treball hem estudiat el valor pronòstic dels nivells de PD-L1 en el CEC, analitzant la seva expressió mitjançant immunohistoquímica en 99 CECs primaris amb metàstasis limfàtiques (n = 48) i sense metàstasis (n = 51) i en 24 metàstasis limfàtiques. Hem observat una associació entre l’expressió de PD-L1 en ≥ 1% de les cèl·lules tumorals i la presència de metàstasis limfàtiques, així com amb la recurrència, una mala diferenciació histopatològica i la presència d’invasió perineural. En la majoria dels casos (90%) existia una bona concordança en l’expressió de PD-L1 entre els CEC primaris i les seves metàstasis, amb una tendència cap a una expressió més important en les últimes. No hem trobat diferències entre els tres tipus de mostres analitzades respecte a l’expressió de PD-L1 o de CD8 per les cèl·lules de l’infiltrat peritumoral. Els nostres resultats suggereixen que PD-L1 podria ser un biomarcador útil amb possible valor pronòstic en el CEC. |
|---|