Regulatory factors of quorum sensing and quorum quenching systems in Stenotrophomonas maltophilia and their involvement in metabolic adaptation, pathogenesis and resistance
Stenotrophomonas maltophilia és un patogen oportunista emergent multiresistent als antibiòtics que representa una amenaça clínica significativa, especialment en pacients hospitalitzats i immunodeprimits. Els sistemes de detecció de quorum (quorum sensing, QS) regulen processos fisiològics relacionat...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2025 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:313475 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/313475 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | Quorum quenching Stenotrophomonas maltophilia Quorum sensing Ciències Experimentals |
| Sumario: | Stenotrophomonas maltophilia és un patogen oportunista emergent multiresistent als antibiòtics que representa una amenaça clínica significativa, especialment en pacients hospitalitzats i immunodeprimits. Els sistemes de detecció de quorum (quorum sensing, QS) regulen processos fisiològics relacionats amb l'adaptació i la patogènesi en aquest bacteri. En aquesta tesi doctoral, hem dut a terme una investigació exhaustiva i integral de les xarxes reguladores del sistema QS de S. maltophilia, basat en el factor de senyalització difusible (diffusible signaling factor, DSF) i la seva interacció amb el segon missatger cíclic di-GMP (cyclic di-GMP, c-di-GMP). A més, s'ha estudiat un sistema intrínsec de degradació del quorum (quorum quenching, QQ) basat en una enzima acilasa. Mitjançant una extensa mutagènesi, anàlisis transcriptòmiques i la caracterització funcional dels components clau del sistema de DSF-QS en el sistema Rpf de la soca representativa K279a, hem demostrat que la producció de DSF arriba al seu màxim a l'inici de la fase estacionària i desencadena una cascada de senyalització que redueix els nivells intracel·lulars de c-di-GMP. Aquesta reducció afavoreix la transició d'un estil de vida sessil a un de mòbil, facilitant la dispersió del biofilm i un increment de la motilitat. El regulador transcripcional Clp emergeix com un factor clau que percep c-di-GMP i coordina canvis en l'expressió gènica, incloent-hi la regulació de factors de virulència com els pilis, les fímbries i les proteases extracel·lulars. Al seu torn, el component RpfB desactiva el DSF com a mecanisme de retroalimentació d'aquest sistema de QS. Les nostres dades destaquen dos factors sigma alternatius, RpoN1 i RpoN2, amb funcions reguladores especialitzades i diferenciades dins la xarxa de QS. RpoN2 és un element directe de la cascada DSF-QS que modula l'assemblatge flagel·lar, la motilitat i la maduració del biofilm, mentre que RpoN1 influeix de manera independent en la biosíntesi d'àcids grassos i en la producció de DSF, especialment en condicions de limitació de nutrients. L'eliminació del gen rpoN1 altera la composició dels àcids grassos, redueix els nivells de DSF i modifica la cinètica de creixement, revelant una connexió integral entre les vies metabòliques i la senyalització de QS. A més, hem identificat i caracteritzat un enzim de S. maltophilia amb activitat acilasa pertanyent a la família de les Ntn hidrolases (old locus Smlt1522 en el genoma de K279a), que presenta una doble funcionalitat degradant tant senyals de QS de tipus AHL com antibiòtics de la classe de la penicil·lina. Els mutants deficients en el gen smlt1522 presenten un creixement alterat, una major formació de biofilm i una reducció de la motilitat, característiques que subratllen la importància ecològica i clínica del QQ a S. maltophilia. En conjunt, aquest estudi proporciona una comprensió sistèmica de la xarxa de QS dependent de DSF a S. maltophilia i de la seva coordinació intricada amb c-di-GMP, així com de la sofisticació evolutiva de les estratègies de QQ a aquest bacteri. Aquestes troballes amplien el coneixement sobre la patobiologia de S. maltophilia i poden contribuir al desenvolupament de noves estratègies per al control d'infeccions i la lluita contra la resistència als antibiòtics. |
|---|