The role of mesenchymal stem cell products in experimental asthma
L’asma es una malaltia inflamatòria crònica que afecta aproximadament a 300 milions de persones en tot el mon. Aquesta malaltia es caracteritza principalment per un conjunt d’alteracions estructurals en les vies respiratòries, conegudes amb el terme de “remodelació”, el qual s’ha associat amb la sev...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2020 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/670703 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/670703 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Asma Asthma Immunologia Inmunología Immunology Cèl·lules mare mesenquimals Células madre mesenquimales Mesenchymal stem cells Ciències de la Salut 616.2 |
| Sumario: | L’asma es una malaltia inflamatòria crònica que afecta aproximadament a 300 milions de persones en tot el mon. Aquesta malaltia es caracteritza principalment per un conjunt d’alteracions estructurals en les vies respiratòries, conegudes amb el terme de “remodelació”, el qual s’ha associat amb la severitat de la malaltia. De totes aquestes alteracions, l’augment de la massa de musculatura llisa induït per una hiperplàsia e hipertrofia de cèl·ules musculars llises (ASM), es el factor de major importància degut a la seva influencia sobre la obstrucció irreversible del flux i la hiperreactivitat de les vies respiratòries. Actualment, el tractament de l’asma es basa en el control de la inflamació, sense efecte demostrat sobre aquesta remodelació irreversible. L’únic tractament capaç d’actuar sobre aquesta l’alteració es la termoplàstia invasiva, amb un cost-efectivitat discutit i diversos fracassos terapèutics. En aquest context, les cèl·ules mare mesenquimals (MSC) exerceixen efectes inmunoreguladors de potencial interès terapèutic en la remodelació bronquial. No obstant, la seva infusió com a teràpia crònica s’enfronta a la possibilitat de que a traves del seu reclutament i diferenciació puguin participar en la remodelació bronquial, particularment en l’augment de la musculatura llisa. D’altra banda, dades addicionals obtingudes en asma experimental suggereixen que l’efecte terapèutic anti-remodelador de les MSC estan vehiculats per mediadors. Per tant, existeix d’una banda la necessitat d’entendre els mecanismes immunològics involucrats en el procés de remodelació i d’altra banda el desenvolupament de models animals de malaltia experimental amb capacitat de reproduir els mecanismes biològics amb un detall i profunditat lo mes similar possible als humans i permetre una millora en la comprensió i tractament de l’asma. Per tot això, en el present treball de tesis doctoral es va proposar desenvolupar un model d’asma al·èrgica basat en l’exposició local d’un al·ergen, i estudiar en aquest model la possible implicació de les MSC sobre les ASM in vitro. Addicionalment, es van estudiar els mecanismes immunològics de les MSC com a teràpia supressora sobre l’alteració estructural mitjançant sistemes de co-cultiu in vitro i en models desenvolupats in vivo. Els resultats obtinguts van demostrar un paper inductor de les cèl·ules T CD4+ al·ergen-especifiques en la remodelació de la musculatura llisa mitjançant mecanismes de contacte directe, la qual es va mesurar amb un anàlisis del cicle cel·ular per citometria de flux. Addicionalment, les MSC tenen la capacitat d’inhibir la proliferació de les ASM induïdes per cèl·ules T CD4+ nomes quan estan separades mitjançant una membrana permeable “Transwell” i es troben en ratios elevats (MSC:limfòcit). Es va observar que l’efecte supressor no estava vehiculat per exosomes i era secretat espontàniament sense prèvia senyalització. Així mateix, únicament els factors solubles compresos en un rang 30 a 100 kDa de pes molecular en aquest medi condicionat (CM) tenen la capacitat de induir aquest efecte supressor sobre les ASM. Aquest CM (30-100 kDa) generat, va ser testat a diferents dosis in vivo en el model desenvolupat amb anterioritat, i es va observar un efecte supressor en els mecanismes immunològics i el procés de remodelació únicament quan es tractaven als animals amb dosis baixes repetides de CM. Aquest efecte es generat per una possible desviació de la resposta immunitària d’un fenotip característic Th2 en asma al·èrgic, cap a un fenotip Th1/Th17 en les vies respiratòries. En aquest context, el CM de les MSC es postula com una estratègia terapèutica propicia sobre la reversió de la remodelació bronquial degut a una desviació en la resposta immunitària. |
|---|