Reverse electron transfer in the ischemic myocardium
El dany per reperfusió degut a la restauració del flux sanguini posterior a la isquèmia contribueix significativament a l'infart de miocardi. La producció d'espècies reactives de l'oxigen (ROS) en el mitocondri a l'inici de la reperfusió mitjançant la transferència reversa d'...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2024 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:305947 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/305947 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Infart de miocardi Myocardial infarction Infarto de miocardio Succinat Succinate Succinato Mitocondri Mitochondria Mitocondria Ciències de la Salut Ciències Experimentals 616.1 |
| Sumario: | El dany per reperfusió degut a la restauració del flux sanguini posterior a la isquèmia contribueix significativament a l'infart de miocardi. La producció d'espècies reactives de l'oxigen (ROS) en el mitocondri a l'inici de la reperfusió mitjançant la transferència reversa d'electrons (RET) és clau en aquest procés. El succinat, substrat endogen de la succinat deshidrogenasa (SDH), s'acumula en el miocardi durant la isquèmia, i la seva ràpida oxidació per aquest enzim a la reperfusió està acoblada amb la generació de ROS. Tanmateix, encara queden preguntes per respondre sobre aquest tema. La inhibició de la RET durant la reperfusió mitjançant malonat, un inhibidor reversible de la SDH, protegeix contra el dany per isquèmia-reperfusió. Hem avaluat, en un model porcí d'oclusió coronària transitòria in vivo, si l'administració intracoronària de malonat en l'àrea en risc en la reperfusió té efectes additius amb el condicionament isquèmic remot (RIC) aplicat durant la isquèmia. Els nostres resultats confirmen els efectes protectors del malonat i del RIC observats en estudis anteriors, i demostren que la seva combinació no produeix efectes additius. Part del succinat acumulat en el miocardi durant la isquèmia és alliberat al torrent sanguini a l'inici de la reperfusió. Hem determinat el potencial del succinat i altres metabòlits del cicle de Krebs com a biomarcadors de dany miocàrdic. En el nostre model porcí, el succinat va augmentar durant la reperfusió en mostres plasmàtiques de la gran vena cardíaca correlacionant amb la grandària de l'infart, però no en sang perifèrica. En pacients amb infart de miocardi amb elevació del segment ST sotmesos a angioplàstia primària no es va trobar correlació entre els nivells de succinat o altres metabòlits i les variables de ressonància magnètica cardíaca. Per tant, l'ús del succinat com a biomarcador quedaria restringit a sang coronaria. A més, períodes més prolongats després de la reperfusió podrien ser necessaris per a observar un augment en sang perifèrica. No es coneix l'existència de moduladors endògens de la RET, i un bon candidat seria la conexina 43 (Cx43), component de les unions gap i present en la membrana mitocondrial interna dels mitocondris subsarcolemals. La deficiència de Cx43 en un model transgènic va reduir la producció de ROS per RET en mitocondris subsarcolemals aïllats però no en interfibril·lars. Aquest efecte es va associar amb una disminució del coenzim Q i del seu estat reduït, però sense canvis en el potencial de membrana mitocondrial o en l'acumulació de succinat al final de la isquèmia. Aquests resultats podrien explicar en part la protecció tan significativa que la deficiència de Cx43 exerceix enfront del dany per reperfusió, avaluada en cors aïllats després d'isquèmia global i reperfusió, i que la inhibició reversible de la SDH amb malonat no exerceixi protecció addicional. La producció de ROS és crucial en els efectes cardiovasculars adversos de l'exposició a contaminació ambiental. En rates sotmeses a instil·lació intratraqueal de sèrum fisiològic amb o sense partícules dièsel, l'exposició a matèria particulada va reduir el nombre de mitocondris viables i va augmentar la producció de ROS amb substrats del complex I de manera independent de la RET. A més, l'exposició a partícules dièsel no va afectar la grandària de l'infart en cors aïllats de rata sotmesos a isquèmia-reperfusió global. En conclusió, encara que la combinació de la inhibició de la SDH i el RIC no mostra efectes additius contra el dany per reperfusió, les concentracions de succinat en la gran vena cardíaca correlacionen amb la grandària de l'infart, però no en sang perifèrica. A més, la RET està modulada per la Cx43 de manera dependent del coenzim Q, però no es veu alterada per l'exposició a partícules dièsel. |
|---|