Efectes dels inhibidors de la ciclooxigenasa en cèl·lules hepàtiques i el seu paper en la inflamació i fibrosi hepàtica experimental
INTRODUCCIÓ:<br/><br/>La inflamació és una reacció defensiva de l'organisme contra tot tipus de lesió. Si la inflamació aguda persisteix s'arriba a un estat d'inflamació crònica generant-se una neoformació de teixit connectiu que pot arribar a derivar a teixit fibrós. Els...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2005 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/2209 |
| Acceso en línea: | http://www.tdx.cat/TDX-0223107-120428 http://hdl.handle.net/10803/2209 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Prostaglandines Aspirina Eicosanoids Fibrosi hepàtica Inflamació crònica Ciències de la Salut 616 |
| Sumario: | INTRODUCCIÓ:<br/><br/>La inflamació és una reacció defensiva de l'organisme contra tot tipus de lesió. Si la inflamació aguda persisteix s'arriba a un estat d'inflamació crònica generant-se una neoformació de teixit connectiu que pot arribar a derivar a teixit fibrós. Els eicosanoids constitueixen els mediadors d'inflamació més importants ja que modulen la iniciació, progressió i resolució de la resposta inflamatòria. L'acid araquidonic (AA) és el precursor més important dels eicosanoids. L'oxidació de l'AA es pot donar de manera enzimàtica a través de l'acció la ciclooxigenasa (COX) que catalitza la síntesi de prostaglandines (PG). L'aspirina (ASA) inhibeix la producció de PG al bloquejar l'activitat de la COX. Interessantment, l'ASA desencadena la biosíntesi de compostos antiinflamatoris endògens (anomenats 15-epi-lipoxines, 15-epi-LXs), que actuen com a senyals de reclutament de leucòcits i juguen un paper important en la resolució de la inflamació. Així doncs, en el primer estudi vam examinar els efectes de l'ASA en les vies de la COX i la 5-lipooxigenasa i el seu impacte en els nivells del receptor activat per proliferadors peroxisomals  (PPAR) i CINC-1 (citoquina pro-inflamatoria homòloga de la IL-8 humana) en cèl·lules hepàtiques de rata. <br/>La inflamació és un dels factors determinants de la patogènesi de la fibrosi hepàtica ja que precedeix o coexisteix amb el desenvolupament d'alteracions de la matriu extracel·lular. La COX-2 és l'enzim clau en el procés inflamatori i la seva inhibició selectiva constitueix una diana farmacològica interessant en el tractament de la inflamació i la fibrosi hepàtica. En el moment actual no es coneix en precisió la via de la COX en el fetge i les conseqüències de la seva inhibició a nivell de reducció de la inflamació i fibrosi hepàtica. Ja que les cèl·lules de Kupffer (KC) són el tipus cel·lular majoritàriament responsable de l'increment de la COX-2 i de la síntesi de PGs en el fetge i perquè la població d'aquestes cèl·lules incrementa durant la progressió de la inflamació hepàtica, el segon estudi es va basar en l'efecte d'un inhibidor selectiu de COX-2 sobre aquest tipus cel·lular.<br/><br/>OBJECTIUS:<br/> <br/>1. Avaluar els efectes de l'ASA sobre la síntesi d'eicosanoids i de productes proinflamatoris en cèl·lules hepàtiques en cultiu. <br/><br/>2. Estudiar els efectes d'un inhibidor selectiu de la COX-2, l'SC-236, i el seu possible paper en la resolució de la fibrosi hepàtica.<br/><br/>RESULTATS I CONCLUSIONS:<br/><br/>En el primer estudi observàrem que l'ASA produïa en KC un redireccionament del metabolisme dels eicosanoids, de la producció de PGE2 cap a la formació de leucotriè B4 i 15-epi-LXA4. Al mateix temps l'ASA i LXA4 i 15-epi-LXA4, a mes d'inhibir l'activitat de la 5-LO, reduiren els nivells de PPAR i CINC-1 en hepatòcilts. En conjunt, i degut a que els productes derivats de l'AA, els nivells de PPAR, i la secreció de CINC-1 estan involucrats en la duració de la resposta inflamatòria, aquests resultats proporcionen mecanismes moleculars addicionals a les propietats farmacològiques de l'ASA.<br/>Els resultats del segon estudi ens indicaren que l'expressió de COX-2 es trobava augmentada en fetges de rates tractades amb CCl4. L'administració d'SC-236 disminuïa els nivells incrementats de 15d-PGJ2, el grau de fibrosi hepàtica, el contingut d'hidroxiprolina, l'activitat de les metaloproteinases 2 i 9, i l'expressió de l'alfa-SMA en els fetges de les rates tractades amb CCl4. Addicionalment, l'SC-236 inhibia el creixement i induia apoptosi en cèl·lules hepàtiques estrellades (HSCs) i KC, augmentava l'expressió del PPAR-gamma en HSCs i actuava com a agonista d'aquest receptor nuclear. Així doncs, tots aquests resultats ens indiquen que l'inhibidor selectiu de COX-2, SC-236, mitjançant mecanismes que involucren l'apoptosi de cèl·lules no parenquimals i l'activació del PPAR-gamma, pot tenir un potencial terapèutic en la prevenció de la fibrosi hepàtica. |
|---|