Contribution of the PI3K/PDK1/Akt signaling pathway to Alzheimer's disease
La malaltia d'Alzheimer (MA) és la malaltia neurodegenerativa més comuna, caracteritzada per una pèrdua neuronal progressiva associada a plaques amiloides i embulls neurofibril·lars. Les cascades de senyalització cel·lular es consideren actualment una font de prometedores dianes terapèutiques p...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2024 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:305494 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/305494 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | Alzheimer Proteïna Protein Proteina Senyalització Signaling Señalización Ciències de la Salut 616.8 |
| Sumario: | La malaltia d'Alzheimer (MA) és la malaltia neurodegenerativa més comuna, caracteritzada per una pèrdua neuronal progressiva associada a plaques amiloides i embulls neurofibril·lars. Les cascades de senyalització cel·lular es consideren actualment una font de prometedores dianes terapèutiques per frenar la MA. La via de senyalització PI3K/PDK1/Akt està hiperactivada en el cervell dels pacients amb MA. Aquesta via té un paper important en la inhibició de l'activitat α-secretasa de TACE. La inhibició de PDK1 redueix la patologia cerebral i el deteriorament de la memòria en models de ratolins amb MA, però també té efectes perjudicials ja que els animals moren després de 5 mesos de tractament. Resultats al laboratori ens permeten postular que la inhibició de l'efector de PDK1 Akt protegiria els ratolins contra la MA, mentre que la inhibició dels altres efectors de PDK1 (S6K, SGK, RSK i PKC) seria la responsable de la toxicitat. Els ratolins knock-in PDK1K465E/K465E amb una activació deficient d'Akt presenten una major activitat TACE i un elevat processament de TNFR1 i APP, que protegeix les neurones contra TNF-α i Aβ. La inhibició farmacològica d'Akt en cèl·lules del sistema immune accentua la fosforilació de NFκB, encara que la transcripció dels gens que codifiquen per TNF-α, IL-6 o IL-1β no resulta alterada. Una altra conseqüència cel·lular deletèria de la MA és l'augment de l'estrès del reticle endoplasmàtic (RE) causat per pertorbacions en el plegament de proteïnes, que condueix a una inducció de la resposta a proteïnes mal plegades (UPR). La UPR representa un mecanisme d'adaptació i supervivència, que condueix a la reducció de la càrrega de proteïnes mal plegades i al restabliment de l'homeòstasi del plegament de proteïnes. Si aquests mecanismes no són suficients per recuperar l'homeòstasi, la UPR condueix a la mort cel·lular. L'estrès del RE pot interferir amb el tràfic normal no-amiloidogènic d'APP, lo que condueix a una major producció d'Aβ. L'augment de la producció de pèptids Aβ indueix una sobreactivació de la via de senyalització PI3K/Akt, que també podria contribuir a activar la UPR, agreujant així la producció de Aβ i la deposició de plaques amiloides. La reducció dels nivells d'activació d'Akt en els ratolins knock-in PDK1K465E/K465E protegeix les neurones dels animals contra la toxicitat mediada per l'estrès reticular, suggerint que Akt podria contribuir a la MA induint la UPR. Aquest fet es recolza en la hiperactivació d'Akt i de la UPR observada ratolins mutants APP/Tau models de la MA. La tunicamicina, inhibidor del primer pas en la biosíntesi de N-glicans en proteïnes, causa estrès del RE i redueix la viabilitat cel·lular activant la UPR tant en cèl·lules HEK293T com en Neuro2A. Aquesta pèrdua de viabilitat cel·lular induïda per tunicamicina disminueix la densitat i altera la morfologia cel·lular sense induir la mort, ja que consisteix en una aturada reversible del cicle cel·lular. La inhibició d'Akt a través del compost MK2206 restaura el fenotip de les cèl·lules tractades amb tunicamicina atenuant la UPR i revertint l'aturada del cicle cel·lular. La inhibició dels altres efectors de PDK1 (S6K, SGK o RSK) no protegeix front a la tunicamicina, ja que no afecta la UPR. La inhibició d'Akt tampoc protegeix de la toxicitat causada per la tunicamicina a cèl·lules diferenciades i neurones primàries amb nivells d'activitat d'Akt reduïda. A més, la inhibició de la quinasa major de la UPR, PERK, pot mitigar les conseqüències de l'estrès reticular atenuant la UPR, protegint les cèl·lules contra la toxicitat de la tunicamicina sense afectar els nivells d'activació d'Akt. Aquests resultats suggereixen que Akt contribueix a la disrupció de l'homeòstasi proteica, per la qual cosa la seva inhibició parcial podria ser un bon enfocament terapèutic per minvar la pèrdua neuronal que succeeix als cervells amb MA. |
|---|