Nous reguladors en la via de Wnt
La via canònica de Wnt és essencial pel desenvolupament embrionari i per la proliferació cel·lular. A més, la desregulació d'aquesta via causa diferents malalties, com per exemple el càncer. La unió del lligand Wnt als receptors específics promou la fosforilació de Dvl-2 per una quinasa directa...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2014 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | catalán |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:127651 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/127651 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Via de WNT Vía de WNT WNT pathway Unions adherents Uniones adherentes Adherens junctions |
| Sumario: | La via canònica de Wnt és essencial pel desenvolupament embrionari i per la proliferació cel·lular. A més, la desregulació d'aquesta via causa diferents malalties, com per exemple el càncer. La unió del lligand Wnt als receptors específics promou la fosforilació de Dvl-2 per una quinasa directament associada a p120-catenina, la CK1ε, i indueix una cascada d'activació que inhibeix l'activitat de la quinasa GSK-3 sobre la β-catenina. Com a resultat, la β-catenina s'estabilitza i es transloca al nucli on activa l'expressió de gens diana. Els nostres resultats expliquen com la CK1ε és activada ràpidament en Wnt i permet els diferents esdeveniments que acumulen la β-catenina. Prèviament s'havia descrit que la CK1ε presenta un domini autoregulador que inhibeix l'activitat quinasa de la CK1ε quan aquest està fosforilat, suggerint que es necessita una fosfatasa encara no descrita perquè s'activi la senyalització de Wnt. En aquest treball es mostra que la PP2A permet la defosforilació de la CK1ε en Wnt, i també s'ha identificat la PR61ε com la subunitat reguladora de la PP2A que controla l'activació de CK1ε. A més, la PR61ε interacciona directament amb el receptor Fz i s'associa al complex LRP5/6-p120-catenina-CK1ε després de l'activació de Wnt. En global, aquests resultats suggereixen que la PR61ε regula específicament la defosforilació de la CK1ε mediada per la PP2A, i té un paper essencial en la senyalització de Wnt. Un altre pas determinant de l'activació de la via de Wnt és la inhibició de l'activitat de la GSK-3, tot i que el mecanisme pel qual s'inactiva la quinasa encara és matèria de debat. S'han proposat dos models per explicar-ho, un dependent del reclutament de la GSK-3 al correceptor LRP5/6 fosforilat, que crea un lloc d'inhibició, i l'altre basat en el segrest de la quinasa dins de cossos multivesiculars (MVBs). Degut a que el nostre grup ha descobert una connexió directa entre les cadherines i la p120-catenina (dues proteïnes involucrades en les unions adherents) amb el correceptor LRP5/6, es va hipotetitzar que les cadherines podrien estar involucrades en l'endocitosi de la GSK-3 dependent dels factors Wnt. Els nostres resultats demostren que el complex receptor de Wnt que conté la GSK-3, s'internalitza dins de MVBs, i que aquesta endocitosi depèn de la dissociació prèvia de la p120-catenina-cadherina del correceptor LRP5/6. La disrupció de la interacció cadherina-LRP5/6 és regulada per la fosforilació de la cadherina i requereix de la separació prèvia de la p120-catenina. D'aquesta manera, mutants de la p120-catenina i de la cadherina que no es dissocien del complex bloquegen el segrest de la GSK-3 dins de MVBs. Aquests mutants inhibeixen l'acumulació de β-catenina, tot i que no de forma total. Aquests resultats expliquen com es segresta la GSK-3 dins dels MVBs i suggereixen que aquest mecanisme d'internalització, juntament amb la inhibició de la GSK-3 per la interacció directa amb l'LRP5/6 fosforilat, són necessaris per la completa estabilització de la β-catenina en Wnt. |
|---|