Role of voltage-gated T-type calcium channels in the viability of human melanoma

En aquest treball de tesi hem estudiat per primera vegada l’expressió funcional dels canals de calci dependents de voltatge (CCDV) en melanòcits humans i un ampli rang de línies cel.lulars i biòpsies de melanoma humà, mitjançant tècniques de biologia molecular i d’imatge. Els nostres resultats demos...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Das, Arindam
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2012
País:España
Institución:Varias* (Consorci de Biblioteques Universitáries de Catalunya, Centre de Serveis Científics i Acadèmics de Catalunya)
Repositorio:Recercat. Dipósit de la Recerca de Catalunya
OAI Identifier:oai:recercat.cat:10459.1/63995
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/94498
http://hdl.handle.net/10459.1/63995
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Canals de calci dependents de voltatge
Melanoma
Homeostasi del calci
Canales de calcio voltaje-dependientes
Autofagia
Homeostasis del calcio
Farmacologia
Voltage-gated calcium channels
Calcium homeostasis
Autophagy
Biologia cel.lular
576
id ES_b702bf2c0fe6d597955fda59dbd717fa
oai_identifier_str oai:recercat.cat:10459.1/63995
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv Role of voltage-gated T-type calcium channels in the viability of human melanoma
title Role of voltage-gated T-type calcium channels in the viability of human melanoma
spellingShingle Role of voltage-gated T-type calcium channels in the viability of human melanoma
Das, Arindam
Canals de calci dependents de voltatge
Melanoma
Homeostasi del calci
Canales de calcio voltaje-dependientes
Autofagia
Homeostasis del calcio
Farmacologia
Voltage-gated calcium channels
Calcium homeostasis
Autophagy
Biologia cel.lular
576
title_short Role of voltage-gated T-type calcium channels in the viability of human melanoma
title_full Role of voltage-gated T-type calcium channels in the viability of human melanoma
title_fullStr Role of voltage-gated T-type calcium channels in the viability of human melanoma
title_full_unstemmed Role of voltage-gated T-type calcium channels in the viability of human melanoma
title_sort Role of voltage-gated T-type calcium channels in the viability of human melanoma
dc.creator.none.fl_str_mv Das, Arindam
author Das, Arindam
author_facet Das, Arindam
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Cantí Nicolás, Carles
Martí Laborda, Rosa Ma.
Universitat de Lleida. Departament de Tecnologia d'Aliments
dc.subject.none.fl_str_mv Canals de calci dependents de voltatge
Melanoma
Homeostasi del calci
Canales de calcio voltaje-dependientes
Autofagia
Homeostasis del calcio
Farmacologia
Voltage-gated calcium channels
Calcium homeostasis
Autophagy
Biologia cel.lular
576
topic Canals de calci dependents de voltatge
Melanoma
Homeostasi del calci
Canales de calcio voltaje-dependientes
Autofagia
Homeostasis del calcio
Farmacologia
Voltage-gated calcium channels
Calcium homeostasis
Autophagy
Biologia cel.lular
576
description En aquest treball de tesi hem estudiat per primera vegada l’expressió funcional dels canals de calci dependents de voltatge (CCDV) en melanòcits humans i un ampli rang de línies cel.lulars i biòpsies de melanoma humà, mitjançant tècniques de biologia molecular i d’imatge. Els nostres resultats demostren que els melanòcits control i les cèl.lules de melanoma expréssen isoformes de les famílies de gens Cav1 i Cav2. De forma destacable, l’expressió d’isoformes de la família Cav3 (canals de tipus T) es troba restringida a les cèl.lules de melanoma, en les que promouen la progressió del cicle cel.lular. Aquests resultats motiven l’anàlisi dels CCDV-T com a dianes terapèutiques contra la tumorigènesi i/o progressió tumoral del melanoma. En aquesta línea, hem trobat que mibefradil i pimozida, dos bloquejants de CCDV-T d’us clínic, inhibeixen el creixement de les cèl.lules de melanoma in vitro, i que aquest efecte és degut tant a una reducció de la proliferació cel.lular, com a una inducció de la mort dependent de caspases. Hem explorat les vies moleculars implicades en el procés apoptòtic i hem trobat que ambdues drogues indueixen estrés de reticle endoplasmàtic (RE) i la inhibició subsequent de l’autofàgia basal constitutiva present a les cèl.lules de melanoma. Finalment, hem demostrat, a través del seu silenciament gènic, que la isoforma Cav3.2 és la diana molecular dels bloquejants de CCDV-T, en el que respecta als seus efectes sobre l’estrés de RE i l’autofàgia. Conjuntament, els resultats obtinguts en el decurs d’aquesta tesi apunten als canals de tipus T como a possibles marcadors de pronòstic i/o dianes terapèutiques contra la metastasi del melanoma.
publishDate 2012
dc.date.none.fl_str_mv 2012
2012
2013
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10803/94498
http://hdl.handle.net/10459.1/63995
url http://hdl.handle.net/10803/94498
http://hdl.handle.net/10459.1/63995
dc.language.none.fl_str_mv Inglés
language_invalid_str_mv Inglés
dc.rights.none.fl_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/
info:eu-repo/semantics/openAccess
rights_invalid_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/
eu_rights_str_mv openAccess
dc.publisher.none.fl_str_mv Universitat de Lleida
publisher.none.fl_str_mv Universitat de Lleida
dc.source.none.fl_str_mv TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
reponame:Recercat. Dipósit de la Recerca de Catalunya
instname:Varias* (Consorci de Biblioteques Universitáries de Catalunya, Centre de Serveis Científics i Acadèmics de Catalunya)
instname_str Varias* (Consorci de Biblioteques Universitáries de Catalunya, Centre de Serveis Científics i Acadèmics de Catalunya)
reponame_str Recercat. Dipósit de la Recerca de Catalunya
collection Recercat. Dipósit de la Recerca de Catalunya
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869417493883256832
spelling Role of voltage-gated T-type calcium channels in the viability of human melanomaDas, ArindamCanals de calci dependents de voltatgeMelanomaHomeostasi del calciCanales de calcio voltaje-dependientesAutofagiaHomeostasis del calcioFarmacologiaVoltage-gated calcium channelsCalcium homeostasisAutophagyBiologia cel.lular576En aquest treball de tesi hem estudiat per primera vegada l’expressió funcional dels canals de calci dependents de voltatge (CCDV) en melanòcits humans i un ampli rang de línies cel.lulars i biòpsies de melanoma humà, mitjançant tècniques de biologia molecular i d’imatge. Els nostres resultats demostren que els melanòcits control i les cèl.lules de melanoma expréssen isoformes de les famílies de gens Cav1 i Cav2. De forma destacable, l’expressió d’isoformes de la família Cav3 (canals de tipus T) es troba restringida a les cèl.lules de melanoma, en les que promouen la progressió del cicle cel.lular. Aquests resultats motiven l’anàlisi dels CCDV-T com a dianes terapèutiques contra la tumorigènesi i/o progressió tumoral del melanoma. En aquesta línea, hem trobat que mibefradil i pimozida, dos bloquejants de CCDV-T d’us clínic, inhibeixen el creixement de les cèl.lules de melanoma in vitro, i que aquest efecte és degut tant a una reducció de la proliferació cel.lular, com a una inducció de la mort dependent de caspases. Hem explorat les vies moleculars implicades en el procés apoptòtic i hem trobat que ambdues drogues indueixen estrés de reticle endoplasmàtic (RE) i la inhibició subsequent de l’autofàgia basal constitutiva present a les cèl.lules de melanoma. Finalment, hem demostrat, a través del seu silenciament gènic, que la isoforma Cav3.2 és la diana molecular dels bloquejants de CCDV-T, en el que respecta als seus efectes sobre l’estrés de RE i l’autofàgia. Conjuntament, els resultats obtinguts en el decurs d’aquesta tesi apunten als canals de tipus T como a possibles marcadors de pronòstic i/o dianes terapèutiques contra la metastasi del melanoma.Hemos estudiado por primera vez la expresión funcional de los canales de calcio voltaje-dependientes (CCDV) en melanocitos humanos y un amplio rango de líneas celulares y biopsias de melanoma humano, mediante técnicas de biología molecular y de imagen. Nuestros resultados demuestran que los melanocitos control y las células de melanoma expresan isoformas pertenecientes a las famílias de genes Cav1 y Cav2. De forma destacable, la expresión de isoformas de la família Cav3 (canales de tipo T) se encuentra restringida a las células de melanoma, en las que promueven la progresión del ciclo celular. Estos resultados motivan el análisis de los CCDV-T como dianas terapéuticas contra la tumorigénesis y/o progresión tumoral del melanoma. En esta línea, hemos encontrado que mibefradil y pimozida, dos bloqueantes de CCDV-T de uso clínico, inhiben el crecimiento de las células de melanoma in vitro, y que este efecto es debido tanto a una reducción de la proliferación celular como a una inducción de la muerte dependiente de caspasas. Hemos explorado las vías moleculares implicadas en el proceso apoptótico y hemos hallado que ambas drogas inducen estrés de retículo endoplasmático (RE) y la inhibición subsiguiente de la autofagia basal constitutiva presente en las células de melanoma. Finalmente, hemos demostrado, a través de su silenciamiento génico, que la isoforma Cav3.2 es la diana molecular de los bloqueantes de CCDV-T en lo concerniente a sus efectos sobre el estrés de retículo endoplasmático y la autofagia. Conjuntamente, los resultados obtenidos en el curso de esta tesis apuntan a los canales de tipo T como posibles marcadores de pronóstico y/o dianas terapéuticas contra la metástasis del melanoma.We have addressed for the first time the functional expression of voltage-gated calcium channels (VGCCs) in human melanocytes and a range of melanoma cell lines and biopsies, by molecular biology and imaging techniques. Our results show that control melanocytes and melanoma cells express channel isoforms belonging to the Cav1 and Cav2 gene families. Importantly, the expression of isoforms of Cav3 (T-type) channels is restricted to melanoma cells, in which they promote cell cycle progression. These results encourage the analysis of T-type VGCCs as targets for therapeutic intervention in melanoma tumorigenesis and ⁄or tumour progression. In this regard, we have found that mibefradil and pimozide, two clinically-used T-type Ca2+ channel blockers, inhibit the in vitro growth of melanoma cells, and that this effect is due to both a reduction in the cell proliferation rate and an induction of caspase-dependent cell death. We have further explored the molecular pathways leading to T-type channels blockers-mediated apoptosis, and found that both drugs induce endoplasmic reticulum (ER) stress and a subsequent inhibition of the basal autophagy present in melanoma cells. Finally, we have demonstrated by a gene silencing approach that the Cav3.2 isoform is the molecular target of T-type channel blocker mediated effects on ER-stress and autophagy. Altogether, the results attained in this thesis point to T-type Ca2+ channels as putative prognosis markers and/or therapeutic targets to tackle melanoma metastasis.Universitat de LleidaCantí Nicolás, CarlesMartí Laborda, Rosa Ma.Universitat de Lleida. Departament de Tecnologia d'Aliments201220132012info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionhttp://hdl.handle.net/10803/94498http://hdl.handle.net/10459.1/63995TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:Recercat. Dipósit de la Recerca de Catalunyainstname:Varias* (Consorci de Biblioteques Universitáries de Catalunya, Centre de Serveis Científics i Acadèmics de Catalunya)InglésL'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/info:eu-repo/semantics/openAccessoai:recercat.cat:10459.1/639952026-05-29T05:05:01Z
score 15,811543

Similares en LA Referencia