Exploring the role of the USP7 deubiquitinase in cell cycle control and cancer therapy

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 24-07-2020

Detalhes bibliográficos
Autor: Galarreta Abellán, Antonio
Formato: tesis doctoral
Fecha de publicación:2020
País:España
Recursos:Universidad Autónoma de Madrid
Repositorio:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
Idioma:inglés
OAI Identifier:oai:repositorio.uam.es:10486/692391
Acesso em linha:http://hdl.handle.net/10486/692391
Access Level:acceso abierto
Palavra-chave:ADN - Sínteis - Tesis doctorales
Cáncer - Alteraciones celulares - Tesis doctorales
Cáncer - Inhibidores celulares - Tesis doctorales
Biología y Biomedicina / Biología
id ES_b2db4c3f78181ae46bb9948017d76b74
oai_identifier_str oai:repositorio.uam.es:10486/692391
network_acronym_str ES
network_name_str España
repository_id_str
dc.title.none.fl_str_mv Exploring the role of the USP7 deubiquitinase in cell cycle control and cancer therapy
Explorando el papel de la deubiquitinasa USP7 en el control del ciclo celular y la terapia contra el cáncer
title Exploring the role of the USP7 deubiquitinase in cell cycle control and cancer therapy
spellingShingle Exploring the role of the USP7 deubiquitinase in cell cycle control and cancer therapy
Galarreta Abellán, Antonio
ADN - Sínteis - Tesis doctorales
Cáncer - Alteraciones celulares - Tesis doctorales
Cáncer - Inhibidores celulares - Tesis doctorales
Biología y Biomedicina / Biología
title_short Exploring the role of the USP7 deubiquitinase in cell cycle control and cancer therapy
title_full Exploring the role of the USP7 deubiquitinase in cell cycle control and cancer therapy
title_fullStr Exploring the role of the USP7 deubiquitinase in cell cycle control and cancer therapy
title_full_unstemmed Exploring the role of the USP7 deubiquitinase in cell cycle control and cancer therapy
title_sort Exploring the role of the USP7 deubiquitinase in cell cycle control and cancer therapy
dc.creator.none.fl_str_mv Galarreta Abellán, Antonio
author Galarreta Abellán, Antonio
author_facet Galarreta Abellán, Antonio
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Fernández-Capetillo Ruiz., Oscar
Lecona Sagrado, Emilio
Departamento de Bioquímica
Facultad de Medicina
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)
dc.subject.none.fl_str_mv ADN - Sínteis - Tesis doctorales
Cáncer - Alteraciones celulares - Tesis doctorales
Cáncer - Inhibidores celulares - Tesis doctorales
Biología y Biomedicina / Biología
topic ADN - Sínteis - Tesis doctorales
Cáncer - Alteraciones celulares - Tesis doctorales
Cáncer - Inhibidores celulares - Tesis doctorales
Biología y Biomedicina / Biología
description Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 24-07-2020
publishDate 2020
dc.date.none.fl_str_mv 2020
2020-07-24
dc.type.none.fl_str_mv doctoral thesis
http://purl.org/coar/resource_type/c_db06
NA
http://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43
dc.type.openaire.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
dc.identifier.none.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10486/692391
url http://hdl.handle.net/10486/692391
dc.language.none.fl_str_mv Inglés
eng
language_invalid_str_mv Inglés
language eng
dc.rights.none.fl_str_mv open access
http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
dc.rights.openaire.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
rights_invalid_str_mv open access
http://purl.org/coar/access_right/c_abf2
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
instname:Universidad Autónoma de Madrid
instname_str Universidad Autónoma de Madrid
reponame_str Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
collection Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
repository.name.fl_str_mv
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1869417089634140160
spelling Exploring the role of the USP7 deubiquitinase in cell cycle control and cancer therapyExplorando el papel de la deubiquitinasa USP7 en el control del ciclo celular y la terapia contra el cáncerGalarreta Abellán, AntonioADN - Sínteis - Tesis doctoralesCáncer - Alteraciones celulares - Tesis doctoralesCáncer - Inhibidores celulares - Tesis doctoralesBiología y Biomedicina / BiologíaTesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 24-07-2020El modelo clásico del ciclo celular consiste en una secuencia de eventos ordenados que conducen a la duplicación del ADN y finalmente a la división celular. Para prevenir la inestabilidad genómica y muerte celular, la replicación del ADN y la división celular necesitan estar correctamente coordinadas. Sin embargo, cómo las células perciben que la replicación del ADN está terminada y cómo y cuándo se desencadena la mitosis aún no se comprende completamente. Durante los últimos años, muchos artículos han demostrado que modificaciones postraduccionales como la ubiquitinación, pueden regular todos estos procesos. En este contexto, recientemente describimos que la inhibición de la deubiquitinasa USP7 conduce a una terminación prematura de la replicación del ADN y a daño en el ADN por razones que desconocíamos. Durante esta tesis, hemos usado esta herramienta para investigar cómo o sí la terminación de la replicación del ADN es la señal que induce la entrada mitótica, asegurando que la segregación cromosómica no se inicie antes de que se haya replicado todo el genoma. Nuestros resultados sugieren que la inhibición de USP7 conduce a la ubiquitinación de varios factores de replicación y su desplazamiento de los replisomas, mientras que al mismo tiempo desencadena una activación prematura de las quinasas mitóticas (por ejemplo, CDK1) a lo largo del ciclo celular. Mecanísticamente, encontramos que los inhibidores de USP7 imitan los efectos de la inhibición de la fosfatasa PP2A. Todo ello da como resultado la condensación cromosómica prematura y la muerte celular, la cual no está mediada por P53. Por el contrario, la toxicidad de los inhibidores de USP7 puede contrarrestarse con los inhibidores de CDK1 o activadores de PP2A, que limitan la activación del programa mitótico. Nuestros resultados indican que los efectos anticancerígenos de los inhibidores de USP7 no dependen únicamente como se pensaba de P53, sino que están relacionados con la activación prematura de la maquinaria mitótica en las células que no han terminado la replicación del ADN. Además de su interés terapéutico frente al cáncer, nuestro trabajo sugiere la existencia de un código de señalización basado en ubiquitinación que coordina la terminación de la replicación del ADN con la entrada mitóticaThe classical model of the cell cycle consists of a sequence of ordered events leading to the duplication of DNA and ultimately cell division. To prevent genomic instability and cell death, DNA replication and mitosis need to be properly coordinated. However, how cells sense that DNA replication is finished, and how and when mitosis is triggered are yet not fully understood. During the last years, many papers have reported that posttranslational modifications such as ubiquitination, can regulate all these processes. In addition, we recently described that the inhibition of the USP7 deubiquitinase, leads to a premature termination of DNA replication and DNA damage for reasons that remained unknown. During this thesis, we have used this tool to investigate how or if DNA replication termination is the actual signal for mitotic entry, ensuring that chromosome segregation is not initiated before the entire genome has been replicated. Our results suggest that USP7 inhibition leads to the ubiquitination of several replication factors and their displacement from replisomes, while at the same time triggers a premature activation of the mitotic kinases (e.g. CDK1) throughout the cell cycle. Mechanistically, we found that USP7 inhibitors phenocopy the effects of the phosphatase PP2A inhibition. This results in premature chromosome condensation and cell death, which is not mediated by P53. In contrast, the toxicity of USP7 inhibitors can be counteracted by CDK1 inhibitors or PP2A activators, both of which limit the activation of the mitotic program. Our results indicate that the anticancer effects of USP7 inhibitors are not solely dependent on P53 as previously thought, but also related to a premature activation of the mitotic machinery in cells that have not terminated DNA replication. Besides its interest for cancer therapy, our work suggests the existence of a ubiquitin-based signaling code that coordinates DNA replication termination and mitotic entryFernández-Capetillo Ruiz., OscarLecona Sagrado, EmilioDepartamento de BioquímicaFacultad de MedicinaCentro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)20202020-07-24doctoral thesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06NAhttp://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10486/692391reponame:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAMinstname:Universidad Autónoma de MadridInglésengopen accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2info:eu-repo/semantics/openAccessoai:repositorio.uam.es:10486/6923912026-06-23T12:46:27Z
score 15.300724

Registos relacionados