Búsqueda de agonistas de PPARγ para el tratamiento de la enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad autosómica dominante que se caracteriza por un deterioro neurológico progresivo. Es uno de los trastornos hereditarios monogénicos más comunes en países occidentales, y el tiempo de supervivencia medio es de 15-20 años tras la manifestación de los p...
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| Format: | article |
| Publication Date: | 2018 |
| Country: | España |
| Institution: | Universidad de Alcalá (UAH) |
| Repository: | e_Buah Biblioteca Digital Universidad de Alcalá |
| Language: | Spanish |
| OAI Identifier: | oai:ebuah.uah.es:10017/50617 |
| Online Access: | http://hdl.handle.net/10017/50617 |
| Access Level: | Open access |
| Keyword: | Enfermedad de Huntington Huntingtina PPARγ Diana terapéutica Ensayos HTS Biología y Biomedicina Farmacia Biology Pharmacy |
| Summary: | La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad autosómica dominante que se caracteriza por un deterioro neurológico progresivo. Es uno de los trastornos hereditarios monogénicos más comunes en países occidentales, y el tiempo de supervivencia medio es de 15-20 años tras la manifestación de los primeros síntomas [1]. Actualmente no se ha desarrollado ningún fármaco que permita la remisión de la enfermedad, solo existen tratamientos paliativos. La fisiopatología de esta enfermedad se caracteriza por la acumulación de más de 35 repeticiones de trinucleótidos CAG (cola poliQ) en el gen que codifica para la proteína huntingtina (Htt). La presencia de Htt mutada da lugar a la acumulación de agregados intracelulares tóxicos y a la alteración de diferentes procesos celulares: desregulación de la expresión génica, alteración de la degradación y el plegamiento de proteínas, interrupción de la señalización sináptica y alteración del metabolismo energético, donde tiene un papel importante el receptor nuclear PPARγ [2]. En base a estos procesos, sugerimos dos dianas moleculares que aparecen principalmente alteradas en EH: Htt y PPARγ. Existen fármacos antidiabéticos agonistas de PPARγ que han demostrado efectos neuroprotectores en modelos experimentales de EH, como la Rosiglitazona, retirado por cardiotoxicidad [3]. Por tanto, proponemos iniciar una búsqueda de agonistas de PPARγ mediante la obtención de una colección de nuevas moléculas y la síntesis de compuestos derivados de la Rosiglitazona, con el fin de disminuir su cardiotoxicidad. Estas moléculas se someterían a un cribado de alto rendimiento mediante dos ensayos in vitro: uno de activación de PPARγ, y otro de paso de barrera hematoencefálica. Por último, habría que realizar ensayos preclínicos adicionales para determinar la eficacia y los posibles efectos secundarios de los fármacos seleccionados |
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