Bayesian designs: scientific efficiency and regulatory acceptability in oncology drug developments.
Antecedents: Els enfocaments bayesians poden millorar l’eficiència dels assajos oncològics i accelerar la presa de decisions, però una actitud conservadora en limita l’ús, prioritzant aproximacions frequentistes. Calen opcions per facilitar la interacció amb els reguladors per fomentar-ne l’aplicaci...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2025 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/695773 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/695773 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | Bayes Assaig clínic Clinical trial Ensayo clínico Oncologia Oncology Oncología Ciències de la Salut 311 |
| Sumario: | Antecedents: Els enfocaments bayesians poden millorar l’eficiència dels assajos oncològics i accelerar la presa de decisions, però una actitud conservadora en limita l’ús, prioritzant aproximacions frequentistes. Calen opcions per facilitar la interacció amb els reguladors per fomentar-ne l’aplicació. Hipòtesi: Els enfocaments metodològics Bayesians poden optimitzar el desenvolupament de fàrmacs i ser acceptables pels reguladors en patologia oncològica, millorant el rendiment i mantenint la robustesa dels resultats, sempre que es demostrin característiques operatives favorables durant la fase de disseny. Disposar de metodologies i recomanacions de support a les interaccions reguladores pot facilitar l’adopció de metodes Bayesians. Objectius: 1) Descriure l’estat de la tècnica sobre l’ús d’enfocaments bayesians en assajos oncològics; 2) Avaluar l’aplicació de mètodes i dissenys bayesians en assajos clínics oncològics; 3) desenvolupar una eina de simulació tant per a assajos freqüentistes com bayesians amb variables de temps a esdeveniment per avaluar el seu rendiment i les seves característiques operatives; 4) dur a terme simulacions bayesianes per a 3 assajos clínics freqüentistes; 5) proposar una guia per implementar dissenys bayesians alineats amb les preferències reguladores i científiques. Mètodes: Es va fer una revisió de l’estat de la tècnica. Es va fer un estudi observacional transversal per identificar assajos clínics oncològics amb enfocaments bayesians a clinicaltrials.gov entre el 2004 i el 2024. Es van fer cerques a clinicaltrials.gov, PubMed i oportunistes durant la revisió inicial. Es van extreure les característiques principals amb ctrdata, es van verificar manualment i la informació es va completar amb les publicacions completes. Es va desenvolupar una eina per dur a terme simulacions bayesianes d’assajos clínics freqüentistes amb criteris de valoració de temps fins a l’esdeveniment. Es van dissenyar i avaluar múltiples models bayesians per als estudis NCT02142738, NCT02013167 i NCT02451943. Els aprenentatges es van resumir com a recomanacions. Resultats: Dels 384.298 assajos registrats a clinicaltrials.gov, 84.850 eren assajos clínics d’oncologia (22%), dels quals 640 (0,75%) utilitzaven enfocaments bayesians. La meitat de tots els estudis bayesians es van registrar en els darrers 5 anys, però la proporció general va ser estable. La majoria dels assajos bayesians eren estudis de fase 1 i fase 2, i dos terços dels assajos bayesians amb objectius d’eficàcia tenien dissenys de braç únic, sovint utilitzant criteris d’avaluació binaris (overall response) com a mesura principal. Es va desenvolupar una eina i es van fer simulacions per avaluar les característiques operatives i el rendiment de tres assajos pivotals de fase 3. Segons la simulació, era adequat emprar ponderacions baixes (≤ 20%) per als components informatius dels models bayesians, que permetia una major influència de les dades actuals amb una inflació moderada de l’error tipus 1 en escenaris de baixa plausibilitat. Els models bayesians van permetre una reducció rellevant d’un 10% en la mida mostral. En cas de conflicte entre els efectes observats al braç control i la prior, les anàlisis de sensibilitat vans ser importants per avaluar la robustesa dels resultats. Es pot millorar l’acceptació dels enfocaments bayesians amb un raonament transparent i traçable de les decisions i el rendiment del model, incloent-hi a) l’adequació i les fonts de dades que informen la prior; b) detalls sobre com s’incorporen les dades externes a l’anàlisi; c) informació basada en simulació sobre les decisions del disseny; d) anàlisis de sensibilitat de les característiques operatives per a un rang ample de l’efecte del tractament, centrades en la preservació de les propietats freqüentistes; i e) la modelització d’escenaris extrems improbables. Conclusions: L’adopció de mètodes bayesians en assajos clínics oncològics encara és escassa. Es pot millorar mitjançant anàlisis, proves de sensibilitat i una interacció reguladora primerenca, suportada per les característiques operatives i el rendiment dels models obtingudes mitjançant simulació. |
|---|