Design of a local delivery system for the treatment of abdominal aortic aneurysm
L’ús de nanopartícules polimèriques s’ha postulat com una alternativa prometedora que permet l’alliberació controlada en el temps i en l’espai de principis actius làbils, fet que suposa avantatges terapèutics significatius respecte la medicina actual. Aquest fet esdevé de gran interès per a patologi...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2024 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/691471 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/691471 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | Drug loaded nanoparticles Drug Delivery Systems Polymeric nanoparticles pBAE nanoparticles mRNA therapy microRNA therapy mRNA/microRNA nanoparticles Drug eluting Medical Device W/O/W Double emulsions PLGA nanoparticles Ciències naturals, químiques, físiques i matemàtiques 573 615 616.1 |
| Sumario: | L’ús de nanopartícules polimèriques s’ha postulat com una alternativa prometedora que permet l’alliberació controlada en el temps i en l’espai de principis actius làbils, fet que suposa avantatges terapèutics significatius respecte la medicina actual. Aquest fet esdevé de gran interès per a patologies en les que les condicions d’administració són complexes, com en el cas de les malalties cardiovasculars, on els elevats fluxos de sang dificulten l’alliberació de molècules terapèutiques en el teixit dels vasos. En aquesta tesi, amb l’objectiu de mitigar les metal·loproteïnases de tipus 2 de la matriu extracel·lular de la paret de l’aorta sobreexpresades en els aneurismes d’aorta abdominal, s’han desenvolupat dues estratègies innovadores diferents basades en l’ús de nanopartícules polimèriques que permeten realitzar teràpia farmacològica i teràpia basada en ARN. Pel que fa a la teràpia farmacològica, per mitjà de la modificació química de l’àcid poli (làctic-co-glicòlic) amb pèptids capaços de internalitzar dins les cèl·lules i mitjançant nous mètodes desenvolupats basats en emulsions dobles, s’han formulat nanopartícules polimèriques encapsulant un nou candidat reposicionat per aquesta patologia, la Doxiciclina. Aquestes nanopartícules confereixen una protecció del fàrmac davant la degradació espontània del fàrmac, reduint-ne la generació de productes de degradació sense activitat farmacològica. S’han aconseguit elevades eficiències d’encapsulació, biocompatibilitat i alta efectivitat davant les metal·loproteïnases de tipus 2. Per potenciar l’alliberació local, aquestes nanopartícules s’han adherit en les microfibres de poli-(caprolactona) del AX-GEN-01, un dispositiu mèdic biodegradable que potencia la regeneració del teixit de l’aorta. El sistema obtingut permet una alliberació local i sostinguda de les nanopartícules carregades amb Doxiciclina capaç de reduir la concentració de les metal·loproteïnases, revertint la condició patològica. Finalment, pel que fa a la teràpia basada en ARN, s’ha demostrat la modulació de les proteïnes alterades en l’aneurisma d’aorta abdominal administrant ARNm codificant per TIMP-3, un dels principals inhibidors de les metal·loproteïnases de tipus 2. Així com, també s’ha realitzat teràpia combinada amb microRNA-21 per promoure la migració cel·lular en el dispositiu mèdic i afavorir la regeneració del teixit malmès de l’aorta reduint la proteïna PTEN. L’administració d’ambdós materials genètics mitjançant l’ús de nanopartícules de poli-(beta-aminoester), modificat amb pèptids catiònics que potencien la transfecció ha demostrat un augment dels nivells de TIMP-3 mitjançant l’ús de ARNm, i una reducció de PTEN mitjançant l’administració de microARN-21. En conclusió, s’ha demostrat l’efectivitat de les dues estratègies desenvolupades en aquesta tesi mitjançant l’ús de partícules polimèriques biodegradables, amb capacitat de controlar l’alliberament de molècules terapèutiques, el que permet modular les proteïnes alterades en l’aneurisma d’aorta abdominal, i poden administrar-se de forma local gràcies al dispositiu mèdic AX-GEN-01. |
|---|