Anthraquinones as inhibitors of SOS RAS-GEF activity

[ES]Avances recientes han reavivado el interés en los intercambiadores de nucleótidos de guanina de RAS (Ras GEFs) como objetivos terapéuticos directos. Para buscar nuevos inhibidores de la actividad GEF de SOS, se analizaron un repositorio de compuestos conocidos/aprobados (NIH-NACTS) y una bibliot...

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Detalles Bibliográficos
Autores: Fernández Medarde, Alberto, Fuentes Mateos, Rocío, García Navas, Rósula Mercedes, Olarte-San Juan, Andrea, Sánchez-López, José María, Fernández Medarde, Antonio, Santos de Dios, Eugenio Miguel
Tipo de recurso: artículo
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2021
País:España
Institución:Universidad de Salamanca (USAL)
Repositorio:GREDOS. Repositorio Institucional de la Universidad de Salamanca
OAI Identifier:oai:gredos.usal.es:10366/156385
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10366/156385
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Anthraquinones
SOS
RAS-GEF
Inhibitors
Cancer
Descripción
Sumario:[ES]Avances recientes han reavivado el interés en los intercambiadores de nucleótidos de guanina de RAS (Ras GEFs) como objetivos terapéuticos directos. Para buscar nuevos inhibidores de la actividad GEF de SOS, se analizaron un repositorio de compuestos conocidos/aprobados (NIH-NACTS) y una biblioteca de nuevos compuestos marinos (Biomar Microbial Technologies) mediante ensayos RAS-GEF in vitro utilizando construcciones SOS y RAS expresados en bacterias y purificadas. Curiosamente, todos los inhibidores identificados en nuestras evaluaciones (dos por biblioteca) compartían estructuras químicas relacionadas pertenecientes a la familia de compuestos de las antraquinonas. Todos nuestros inhibidores de antraquinona SOS fueron activos contra las tres isoformas canónicas de RAS cuando se probaron en nuestros ensayos SOS GEF, inhibieron la activación de RAS en fibroblastos embrionarios de ratón y también fueron capaces de inhibir el crecimiento de diferentes líneas celulares cancerosas que albergan genes WT o RAS mutantes. A diferencia de los inhibidores de antraquinona disponibles comercialmente, nuestros nuevos inhibidores de tipo antraquinona de origen marino no mostraron cardiotoxicidad in vivo, lo que proporciona una pista para el descubrimiento futuro de bloqueadores de antraquinona SOS GEF más potentes y clínicamente útiles.

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