Inhibiting Myc and the Myc dependent inflammatory response as cancer therapies
Aquesta tesi s’ha realitzat al Laboratori de Modelització de Teràpies Anti-tumorals en Ratolí dirigit per la Dra. Laura Soucek al Programa de Recerca Preclínica del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), i comprèn dos projectes diferenciats centrats en dues de les funcions oncogèniques de Myc. P...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2017 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/458137 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/458137 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Myc Càncer de pàncrees Cáncer de páncreas Pancreatic cancer Càncer de mama Cáncer de mama Breast cancer Ciències Experimentals 577 |
| Sumario: | Aquesta tesi s’ha realitzat al Laboratori de Modelització de Teràpies Anti-tumorals en Ratolí dirigit per la Dra. Laura Soucek al Programa de Recerca Preclínica del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), i comprèn dos projectes diferenciats centrats en dues de les funcions oncogèniques de Myc. Pel que fa al primer projecte, hem validat farmacològicament la inhibició dels mastòcits com a estratègia terapèutica contra l’adenocarcinoma ductal de pàncrees (PDAC). Per a fer-ho, hem utilitzat ibrutinib, un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) en models de ratolí de PDAC, el tumor de pàncrees més comú i agressiu. El tractament amb ibrutinib inhibeix la desgranulació dels mastòcits, redueix la proliferació i la infiltració leucocitària a l’estroma del tumor i redueix dràsticament la deposició de col·lagen. En models de PDAC fibrosos, tant transgènics com derivats de pacients, ibrutinib allarga la supervivència i és sinèrgic amb la quimioteràpia, demostrant l’aplicabilitat clínica d’aquest fàrmac enfront del càncer de pàncrees. Aquest projecte a portat a la publicació d’un article científic i un editorial (Masso-Valles et al. 2015; Masso-Valles et al. 2016), a més de contribuir a la posada en marxa d’assajos clínics per testar la combinació d’ibrutinib i quimioteràpia en pacients amb PDAC metastàtic (fase 1/2: NCT02562898 i fase 2/3: NCT02436668). El segon projecte està centrat en la relació entre Myc i la metàstasi. Hem estudiat el potencial d’Omomyc, un mutant dominant negatiu de Myc que ha demostrat una eficàcia extraordinària enfront a tumors primaris en diversos models de ratolí, contra el càncer de mama metastàtic. Hem demostrat que la inhibició de Myc mitjançant Omomyc és una teràpia segura i eficaç contra el càncer de mama, impedint la proliferació cel·lular, l’angiogènesi, la migració i la invasió in vitro, reduint dramàticament el creixement dels tumors primaris i les metàstasis en ratolins immunodeprimits, fins i tot erradicant metàstasis establertes, i impedint gairebé completament la formació de tumors primaris i metàstasis en ratolins immunocompetents. D’aquesta manera, hem demostrat per primera vegada l’aplicabilitat d’Omomyc enfront de les metàstasis, en contra de la noció preestablerta que la inhibició de Myc podria potenciar, enlloc d’inhibir, el procés d’invasió. Finalment, hem validat TMTP1-Omomyc com el primer fàrmac basat en Omomyc administrable directament per al tractament del càncer de mama metastàtic triple negatiu, proporcionant una nova oportunitat terapèutica per als pacients que pateixen aquesta malaltia devastadora i incurable. |
|---|