El splicing alternativo aberrante del mRNA-SMN2 induce en la SMA humana y murina (SMNΔ7) una miopatía de actina primaria: efecto corrector del tratamiento con el ASO Nusinersen
RESUMEN: La atrofia muscular espinal (SMA) es una enfermedad hereditaria, con patología neuromuscular, considerada la principal causa de mortalidad infantil de base genética. Está causada por la deleción o mutación del gen SMN1 que codifica el factor de supervivencia de las neuronas motoras (SMN). E...
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2022 |
| País: | España |
| Institución: | Universidad de Cantabria (UC) |
| Repositorio: | UCrea Repositorio Abierto de la Universidad de Cantabria |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:repositorio.unican.es:10902/27486 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/10902/27486 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Atrofia muscular espinal Miofibra esquelética Splicing alternativo de SMN2 Sarcómera Miopatía de actina Atrofia muscular Nusinersen Spinal muscular atrophy Skeletal myofiber Alternative splicing of SMN2 Sarcomere Actin myopathy Muscle atrophy |
| Sumario: | RESUMEN: La atrofia muscular espinal (SMA) es una enfermedad hereditaria, con patología neuromuscular, considerada la principal causa de mortalidad infantil de base genética. Está causada por la deleción o mutación del gen SMN1 que codifica el factor de supervivencia de las neuronas motoras (SMN). El déficit de SMN conduce a muerte de las motoneuronas espinales alfa y, consecuentemente, a la miopatía neurógénica. En humanos existe un segundo gen SMN2 con escasa eficiencia, sus transcritos experimentan un splicing alternativo aberrante con pérdida del exón 7 y producción de una proteína truncada no funcional (SMN∆7). La SMA no tiene tratamiento curativo pero la terapia génica con el oligonucleótido antisentido (ASO-Nusinersen) es prometedora en la clínica humana. No obstante, su eficiencia es limitada fuera del SNC, mejora la actividad motora pero solo parcialmente revierte las lesiones en las miofibras esqueléticas de la SMA. En este Tesis Doctoral se analiza la repercusión fisiopatológica que el déficit de SMN tiene a nivel muscular y la potencial eficiencia terapéutica del ASO-Nusinersen dirigida específicamente al músculo. Los resultados demuestran: i) que SMN es un componente esencial de la sarcómera humana y su déficit causa una miopatía primaria por acumulación de actina; ii) que el ratón SMN∆7 mimetiza la miopatía humana acompañada de disfunción en la secreción de mioquiinas, biogénesis mitocondrial y adquisición de miofibras tipo II; iii) que el tratamiento con el ASO-Nusinersen corrige el splicing aberrante del SMN2 mRNA en motoneuronas, mejorando la supervivencia y actividad motora en los ratones SMN∆7, pero solo revierte parcialmente la patología muscular; iv) que el sistema de liberación del ASO-Nusinersen, basado en nanopartículas biopoliméricas conjugadas con Nusinersen (Spinraza) y el Aptámero-AB01 específico del músculo, ofrece una potencial estrategia para la terapia correctora de la miopatía SMA. |
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