Discovery and Validation of New Therapeutic Targets for Medulloblastoma Group 3 treatment
El Medul·loblastoma (MB) presenta un repte significatiu en l'oncologia pediàtrica, especialment amb les baixes taxes de supervivència associades al subtipus més agressiu MB Grup 3 (MB G3). Avui dia, no hi ha tractaments dirigits per al MB G3 i el tractament actual, basat en cirurgia, radiació i...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2024 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/691502 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/691502 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | Medulloblastoma Paediatric Brain Tumours Novel Entity Design Hit Identification Paediatric Cancer Drug Discovery Target Identification Therapeutic Targets Drug Repurposing Target Validation Ciències naturals, químiques, físiques i matemàtiques 576 577 615 616 |
| Sumario: | El Medul·loblastoma (MB) presenta un repte significatiu en l'oncologia pediàtrica, especialment amb les baixes taxes de supervivència associades al subtipus més agressiu MB Grup 3 (MB G3). Avui dia, no hi ha tractaments dirigits per al MB G3 i el tractament actual, basat en cirurgia, radiació i quimioteràpia, presenta limitacions com l’aparició de resistències a la quimioteràpia i efectes secundaris greus, posant de manifest la necessitat d'intervencions terapèutiques millorades. Aquest estudi presenta els primers passos d'un procés de descobriment de fàrmacs per al MB G3, basat en dues estratègies: el Reposicionament de Fàrmacs i un programa tradicional de Descobriment de Fàrmacs. Inicialment, es desenvolupen models in vitro per avaluar l'eficàcia i la toxicitat dels compostos en investigació, inclosos cultius en 2D i 3D, complint amb els estàndards de qualitat més alts i dissenyats per a ser usats en campanyes de cribratge d'alt rendiment. En l'estratègia de Reposicionament de Fàrmacs, s’identifiquen potencials dianes terapèutiques i els seus inhibidors mitjançant el cribratge d'una biblioteca de compostos comercials envers el panell d’assajos cel·lulars d’eficàcia i toxicitat. Vuit inhibidors de dianes relacionades amb el MB es prioritzen basant-nos en la seva activitat i el seu índex terapèutic preliminar, i s’avaluen per a possibles combinacions sinèrgiques. Els resultats, tot i proporcionar evidències del potencial de la plataforma de cribratge, s’han descartat per manca de novetat en el tractament del MB. En el programa tradicional de Descobriment de Fàrmacs es realitza una anàlisi de bioinformàtica per identificar target genes letals en presència d’una deficiència genètica específica (driver gene) per al MB G3. Utilitzant compostos químics per als assajos de validació, confirmem la dependència de les cèl·lules de MB per aquests gens, conduint a la identificació de parelles sinèrgiques de dianes prometedores. En col·laboració amb experts en modelatge in silico es realitza un disseny racional d'un inhibidor dual, seguit d’un cribratge virtual contra una biblioteca de compostos químics per identificar possibles hits, confirmats posteriorment en la nostra bateria d’assajos in vitro. Els pròxims passos assenyalen a les teràpies dirigides, inclòs l’optimització dels hits identificats a través d’un procés hit-to-lead o l’ús de medicina de precisió usant molècules d’ARN d’interferència, amb resultats experimentals inicials reportats. En conclusió, aquest estudi contribueix als esforços en curs en el desenvolupament de teràpies dirigides per al MB G3, abordant la necessitat urgent de tractaments més efectius i menys tòxics per als tumors cerebrals pediàtrics. |
|---|