Effect and Mechanisms of Action of Intestinal Bacteria and Bioactive Compounds on the Immune System and Metabolism in Obesity Models
[ES] La obesidad representa un importante reto para la salud pública debido a su elevada prevalencia y a las comorbilidades asociadas. Las dietas hipercalóricas activan el sistema inmunitario intestinal y alteran la microbiota intestinal causando daños metabólicos en el organismo. De hecho, la pérdi...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2023 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Politècnica de València (UPV) |
| Repositorio: | RiuNet. Repositorio Institucional de la Universitat Politécnica de Valéncia |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:riunet.upv.es:10251/201910 |
| Acceso en línea: | https://riunet.upv.es/handle/10251/201910 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Obesity Microbiota High-sucrose-high-fat diet Phascolarctobacterium faecium ILC1s Macrophages Propyl propane thiosulfinate Dose effect |
| Sumario: | [ES] La obesidad representa un importante reto para la salud pública debido a su elevada prevalencia y a las comorbilidades asociadas. Las dietas hipercalóricas activan el sistema inmunitario intestinal y alteran la microbiota intestinal causando daños metabólicos en el organismo. De hecho, la pérdida de homeostasis inmunológica intestinal se considera un evento que precede a la aparición de la inflamación sistémica de bajo grado asociada a la obesidad. Dado que la microbiota intestinal es un factor modificable, su modulación puede convertirse en una oportunidad para reducir el impacto de la obesidad. Por ello la identificación de los factores que participan en la respuesta inflamatoria a las dietas obesogénicas y la búsqueda de alternativas terapéuticas basadas en la microbiota constituyen una vía de investigación prometedora para combatir la obesidad. Esta Tesis Doctoral evalúa el potencial de nuevos probióticos y estrategias dietéticas para combatir la obesidad basadas en sus propiedades inmunomoduladoras. En el Primer Capítulo investigamos el potencial anti-obesogénico del propil propano tiosulfinato (PTS), un compuesto organosulfurado derivado de la especie Allium, en dos dosis diferentes (0,1 o 1 mg/kg/día) utilizando un modelo murino de obesidad inducida por la dieta (DIO). Nuestros hallazgos demostraron los efectos protectores de PTS frente a la obesidad, ya que su administración redujo el peso corporal y mejoró la homeostasis de glucosa. En el tejido adiposo y el hígado, PTS redujo la inflamación y el metabolismo lipídico aberrante causado por la dieta obesogénica. Además, PTS incrementó la actividad termogénica en el tejido adiposo marrón y reforzó la función barrera intestinal. En vista de los modestos cambios en el ecosistema microbiano intestinal, concluimos que estos efectos no eran mediados por la microbiota. En el Segundo Capítulo evaluamos el potencial anti-obesogénico y el mecanismo de acción de una nueva bacteria llamada Phascolarctobacterium faecium DSM 32890. Para ello, realizamos diferentes experimentos in vitro e in vivo usando diferentes cultivos celulares (macrófagos derivados de médula ósea y células linfoides innatas intestinales del grupo 1 (LC1s)) y modelos murinos DIO (ratones C57BL/6J y Rag1-/-). El tratamiento de ratones alimentados con una dieta hipercalórica con P. faecium incrementó la proporción de los macrófagos M2 en el intestino, lo que contrarrestó el aumento de ILC1s y, en última instancia, mitigó la intolerancia a la glucosa y el aumento de peso corporal, independientemente de la viabilidad de la bacteria. Además, P. faecium reforzó la función barrera intestinal y evitó la inflamación sistémica causada por la dieta hipercalórica. Estos beneficios metabólicos se mantuvieron en ausencia de inmunidad adaptativa, pero se perdieron cuando la bacteria se coadministró con un inhibidor (GW2580) de la polarización de macrófagos M2. Por último, realizamos un amplio estudio con datos metagenómicos de 6.361 personas que mostró una relación inversa entre P. faecium y la obesidad, independientemente de la nacionalidad, el sexo o la edad, lo que sugiere la asociación de esta bacteria con la salud metabólica. En el Tercer Capítulo, investigamos la implicación de las ILC1s intestinales en la progresión de la obesidad y las alteraciones metabólicas asociadas. Para ello, evaluamos longitudinalmente la respuesta de las ILC1s y las consecuencias su depleción de ILC1s en un modelo murino DIO. En el intestino, el bloqueo de ILC1s evitó el aumento de macrófagos M1 e ILC2s y promovió la activación de la vía ILC3-IL22, aumentando la producción de mucina, la expresión de péptidos antimicrobianos y el número de células neuroendocrinas. Además, el bloqueo de ILC1s restableció el perfil microbiano y el metaboloma, acercándose al perfil asociado con la salud metabólica. En última instancia, estas mejoras se asociaron con una mayor secreción de hormonas intestinales, y una reducción de la insulinemia y la adiposidad. |
|---|