Carcinoma basocelular: estudio del origen, transición epitelio mesénquima, inmunidad y regresión
En aquest treball de tesi hem estudiat i caracteritzat diferents aspectes relacionats amb la fisiopatologia del carcinoma basocel·lular (CBC). El CBC es tracta de la neoplàsia maligna més freqüent de l'espècie humana, tot i que aquesta dada es troba moltes vegades obviada en els estudis epidemi...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2017 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/482234 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/482234 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Carcinoma basocel.lular Ingenol mebutato Regressió tumoral Carcinoma basocelular Regresión tumoral Basal cell carcinoma Ingenol mebutate Tumor regression Dermatologia 616.5 |
| Sumario: | En aquest treball de tesi hem estudiat i caracteritzat diferents aspectes relacionats amb la fisiopatologia del carcinoma basocel·lular (CBC). El CBC es tracta de la neoplàsia maligna més freqüent de l'espècie humana, tot i que aquesta dada es troba moltes vegades obviada en els estudis epidemiològics de càncer al tractar-se d'un tumor que produeix molt baixa mortalitat. El carcinoma basocel·lular és un tumor invasiu però de creixement lent i rarament deriva en metàstasi. El tractament d'elecció segueix sent avui en dia el tractament quirúrgic i en alguns casos s'utilitzen teràpies sistèmiques com vismodegib, una molècula capaç de bloquejar la principal via molecular implicada en la fisiopatogènesis del carcinoma basocel·lular, la via Sonic hedgehog (Shh). És important destacar que la freqüència de carcinoma basocel·lular és molt alta i és un problema de cost sanitari molt elevat en molts països, per exemple en els països de l'arc mediterrani o en Oceania. Tot i l'altíssima prevalença del carcinoma basocel·lular a nivell mundial, encara hi ha moltes coses que es desconeixen amb certesa, per exemple el seu origen cel·lular. La teoria més acceptada sobre el carcinoma basocel·lular situa el seu origen en les cèl.lules mare del fol·licle pilós, pel que seria d'esperar que el carcinoma basocel·lular no aparegui en àrees desproveïdes de fol·licles pilosos, com les mucoses o semimucoses. No obstant, tot i que és cert que el carcinoma basocel·lular sol trobar-se en zones on hi ha fol·licles pilosos, com constitueix la major part de la superfície cutània, en aquesta tesi hem descrit diversos casos en què el carcinoma basocel·lular neix en àrees desproveïdes de pèl com la semimucosa vulvar. A partir d'aquests primers estudis hem proposat l'existència d'un origen cel·lular alternatiu al fol·licle pilós. Amb l'objectiu d'estudiar l'origen cel·lular del carcinoma basocel·lular, en aquest treball hem dut a terme un estudi inèdit en el qual hem determinat l'expressió de diferents citoqueratines en el carcinoma basocel·lular en funció de la seva localització anatòmica, grau d'exposició solar i presència de fol·licles pilosos. Els diferents grups cel·lulars en òrgans i teixits presenten un patró específic d'expressió de citoqueratines que en molts casos es manté després de la transformació tumoral, el que permet establir en quin nínxol cel·lular s'origina el tumor. Sorprenentment en aquest estudi observem que la citoqueratina 7, present en l´epiteli simple amb diferenciació glandular, es trobava altament expressada en aquells carcinomes basocel·lulars situats en semimucosa vulvar i àrees on existia abundants glàndules sebo-apocrines com en les aixelles. A partir d'aquests resultats proposem que el carcinoma basocel·lular pugui també originar-se a partir de primordis glandulars alternativament als fol·licles pilosos. En molts carcinomes la seva capacitat invasiva es relaciona amb processos de transició d'epiteli a mesènquima (TEM). Diferents treballs mostren l'expressió de marcadors de TEM en CBC el que coincideix amb la forta capacitat invasiva d'aquest tumor, encara que no sigui capaç de disseminar-se per metàstasi. Com a part d'aquesta tesi, hem estudiat la TEM en cultius primaris de CBC. Els nostres resultats mostren que en els cultius de CBC hi ha activació de la via d'TGF-β i a més apareixen un percentatge elevat de cèl·lules amb morfologia fibroblastoide. Aquests resultats també coincideixen amb la possibilitat d'activació de la TEM en CBC, però no són concloents ja que l'activació de marcadors podria ser deguda als defectes en la via Shh. Un altre tema interessant en oncologia és com alguns tumors són capaços de presentar regressió tumoral total o parcial de manera espontània, bàsicament a causa del paper que el sistema immune té en combatre el càncer. En el carcinoma basocel·lular superficial s'observa amb certa freqüència, com existeix regressió central i una vora activa de progressió. En aquesta tesi hem estudiat mitjançant immunohistoquímica l'expressió de diferents marcadors de la immunitat innata i adaptativa a la zona de regressió tumoral i de la vora activa tumoral. Les nostres dades suggereixen una resposta adaptativa a la zona de regressió tumoral que estaria inhibida a les vores actives del tumor. El CBC superficial, es tracta d'un tumor de fàcil accés, pensem que podria utilitzar-se com un model tumoral per fer estudis de regressió que permetin donar-nos informació sobre aquest procés i extrapolar resultats a altres tumors. Finalment com a últim apartat d'aquesta tesi mostrem resultats sobre l'eficàcia i el mecanisme d'acció de ingenol mebutato per al tractament del carcinoma basocel·lular. Observem que ingenol mebutato va aconseguir fins a un 80% de curació en els carcinomes basocel·lulars superficials de la nostra sèrie, destacant la important reacció inflamatòria que van presentar gran part dels pacients, amb eritema, ampolles i erosions que sobrepassaven la zona d'aplicació del producte, però en cap cas vam obtenir efectes secundaris a nivell sistèmic. L'estudi de l'infiltrat inflamatori suggereix que hi ha una resposta innata deguda a la inflamació. Fruit d'aquests treballs hem aconseguit publicar dos articles que es troben a l'annex de la tesi, i un tercer article està sent revisat. He publicat un capítol de llibre en relació amb la temàtica de la tesi doctoral. A més altres tumors cutanis que he tingut ocasió de revisar durant la meva residència i publicar també figuren a l'annex de la tesi. |
|---|