Systems Biology for the identification of epigenetic biomarkers and host factors associated with HIV-1 control
La cura del VIH-1 és un dels majors reptes científics i l'únic tractament és l'administració de fàrmacs antiretrovirals per mantenir una càrrega viral indetectable, i bloquejar el progrés de la malaltia associada a la infecció. Malgrat els múltiples beneficis dels antiretrovirals, aquests...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2022 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:265458 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/265458 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | VIH HIV Epigenètica Epigenética Epigenetics Cèl·lula Célula Cell Ciències Experimentals |
| Sumario: | La cura del VIH-1 és un dels majors reptes científics i l'únic tractament és l'administració de fàrmacs antiretrovirals per mantenir una càrrega viral indetectable, i bloquejar el progrés de la malaltia associada a la infecció. Malgrat els múltiples beneficis dels antiretrovirals, aquests fàrmacs no arriben a tota la població mundial i requereixen una adherència al tractament a llarg termini, ja que per la capacitat del VIH-1 d'induir latència, si s'interromp el tractament, la càrrega viral augmenta ràpidament. L'estudi d'individus capaços de controlar la infecció del VIH-1 en absència de tractament antiretroviral ha estat rellevant en el disseny de les estratègies curatives del VIH-1, però encara es desconeixen tots els mecanismes que indueixen aquest control. En aquesta tesis, hem aplicat anàlisis de dades òmiques per identificar els factors de l'hoste i els mecanismes biològics associats al control natural de la infecció per VIH-1, o bé involucrats en el control induït per una teràpia kick-and-kill. En el primer capítol de la tesis, es descriuen els factors de l'hoste regulats epigenèticament associats al control del VIH-1. Breument, l'estudi de la metilació de l'ADN en PBMCs d'individus amb diferent capacitat de controlar la replicació viral, ha demostrat que la metilació en gens involucrats en la resposta antiviral i en la resposta de cèl·lula T, s'associa a la capacitat de controlar espontàniament la infecció. A més, els nivells de metilació d'aquests gens correlacionen amb la càrrega viral, els nivells de proviral, els marcadors de resposta T, i la capacitat neutralitzant d'anticossos. Aquestes observacions indiquen que les marques epigenètiques s'han de tenir en compte en futures estratègies d'eradicació i/o curació del VIH-1. L'objectiu del segon capítol de la tesis és la identificació de biomarcadors en plasma predictius del control del VIH-1. En aquest estudi, els nivells de les formes solubles del TL1A i el DR3 es troben associats al control del VIH-1 i a la resposta immune mediada per cèl·lules T. Aquests resultats, conjuntament amb experiments in vitro, han demostrat que la co-estimulació del DR3 millora la resposta T especifica contra el VIH-1, i ofereixen una possible eina per millorar la resposta immune cel·lular en futurs assaigs clínics. Finalment, el tercer capítol inclou una anàlisis de biologia de sistemes en els participants de l'assaig clínic BCN02 per identificar els desencadenants de control viral després d'una estratègia kick-and-kill. Als participants del BCN02 se'ls va administrar romidepsina per reactivar la latència del VIH-1, i se'ls va vacunar amb l'immunogen HIVconsv per induir una resposta cel·lular contra el VIH-1. Seguidament, en la fase MAP (de l'anglès, Monitored Antiretroviral Pause), es va interrompre el tractament antiretroviral i es va observar que 4 d'ells mostraven un rebot viral retardat amb una càrrega viral inferior a les 2,000 còpies d'ARN viral/ml durant, al menys, 8 setmanes. En l'estudi exploratori de la metilació de l'ADN i l'expressió gènica global en PBMCs dels participants del BCN02, s'ha observat com la intervenció clínica, impactava tan els patrons epigenètics com d'expressió gènica de l'hoste, incloent gens implicats en vies de senyalització relacionades amb la infecció del VIH-1 i la resposta immune cel·lular. També s'ha identificat una petjada epigenètica prèvia a la interrupció del tractament antiretroviral, que s'associa al rebot viral temprà o tardà. Aquests resultats suggereixen que els biomarcadors basats en la metilació de l'ADN podrien utilitzar-se com a variable subrogada del control viral post-tractament. Globalment, aquestes anàlisis han permès identificar gens i vies de senyalització diferencialment regulades tant en el control natural de la infecció del VIH-1, com en el control post-tractament. Per tant, els estudis inclosos en aquesta tesis han permès identificar nous candidats a biomarcadors de control viral i possibles dianes terapèutiques. |
|---|