TP73 como diana terapéutica: Regulación diferencial de sus isoformas por β-criptoxantina y aplicación clínica en cáncer de colon

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectrua: 15-04-2015

Detalles Bibliográficos
Autor: San Millán Blanco, Coral
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2015
País:España
Institución:Universidad Autónoma de Madrid
Repositorio:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
Idioma:español
OAI Identifier:oai:repositorio.uam.es:10486/665646
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10486/665646
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Colon - Cáncer - Tratamiento - Tesis doctorales
Medicina
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spelling TP73 como diana terapéutica: Regulación diferencial de sus isoformas por β-criptoxantina y aplicación clínica en cáncer de colonSan Millán Blanco, CoralColon - Cáncer - Tratamiento - Tesis doctoralesMedicinaTesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectrua: 15-04-2015A pesar de los avances de los últimos años en terapia antitumoral, la aparición de resistencias y la toxicidad asociada a los tratamientos empleados, continúan siendo los principales retos a los que se enfrenta la investigación actual en este campo. Por ello, es fundamental la identificación de dianas terapéuticas sobre las que actuar para combatir estas limitaciones y desarrollar así estrategias de tratamiento más efectivas para los pacientes. En este contexto, cada vez más estudios proponen a TP73 como una prometedora diana terapéutica, ya que su desregulación juega un papel clave en el proceso tumorogénico. Su expresión alterada durante la progresión del cáncer conlleva a la disminución de los niveles de las variantes supresoras tumorales, TAP73, y a la sobreexpresión de las oncogénicas, ΔTAP73. Así, resulta de interés desarrollar estrategias terapéuticas que restauren o potencien la actividad de las isoformas supresoras tumorales y/o inhiban la actividad de las variantes oncogénicas. En las últimas décadas, la identificación de nuevos agentes antitumorales ha dependido en gran medida de la búsqueda de moléculas farmacológicamente activas presentes en la naturaleza, que frecuentemente presentan menor toxicidad que las drogas sintéticas. Uno de los compuestos naturales con probado papel protector en cáncer es el carotenoide β-criptoxantina. Además, se ha descrito su potencial terapéutico en distintos tipos tumorales. Aunque el mecanismo por el que β-criptoxantina podría ejercer estos efectos se desconoce, algunos estudios realizados sugieren que podría regular la expresión de genes asociados con la progresión tumoral, entre ellos, TP73. En este trabajo abordamos el estudio de la regulación de TP73 por β-criptoxantina, su potencial antitumoral en cáncer de colon y los mecanismos moleculares a través de los que ejerce su efecto. Los resultados muestran que β-criptoxantina regula diferencialmente la expresión de las variantes de TP73 a favor de las variantes supresoras tumorales y en detrimento de las variantes oncogénicas in vitro, in vivo y en humanos. Además, demostramos que este carotenoide tiene efecto antiproliferativo y sensibiliza a la terapia con oxaliplatino a las células de cáncer de colon tanto en aproximaciones in vitro como en modelos animales, a través de la regulación negativa de la variante oncogénica ΔNP73. La concentración de oxaliplatino necesaria para inducir el mismo porcentaje de muerte celular, disminuye en presencia de β-criptoxantina. Esto se traduce en una reducción de la dosis acumulada efectiva de oxaliplatino y por tanto, de sus efectos secundarios. Con estos resultados, este estudio sienta las bases para el uso de una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento de cáncer de colon, que se basa en la combinación de β-criptoxantina con un agente quimioterapéutico convencional, oxaliplatino. Este trabajo soportaría el desarrollo de estudios preclínicos in vivo con finalidad terapeútica.Domínguez Muñoz, GemmaBonilla Velasco, FélixDepartamento de BioquímicaFacultad de MedicinaInstituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols" (IIBM)20152015-04-15doctoral thesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06NAhttp://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10486/665646reponame:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAMinstname:Universidad Autónoma de MadridEspañolspaopen accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2info:eu-repo/semantics/openAccessoai:repositorio.uam.es:10486/6656462026-06-23T12:46:27Z
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