Mechanistic insights into substrate-assisted catalysis in glycosidases by means of QM/MM molecular dynamics
Carbohydrates are essential molecules in biotechnology and for the proper functioning of living organisms. They are involved in energy storage, being structural components or participating in crucial biological processes such as cellular signaling or the development of diseases. For this reason, car...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de documento: | tese |
| Estado: | Versão publicada |
| Data de publicação: | 2021 |
| País: | España |
| Recursos: | CBUC, CESCA |
| Repositório: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/670537 |
| Acesso em linha: | http://hdl.handle.net/10803/670537 |
| Access Level: | Acceso aberto |
| Palavra-chave: | Enzims Enzimas Enzymes Biologia computacional Biología computacional Computational biology Glúcids Glúcidos Glucydes Glucòsids Glucósidos Glucosydes Dinàmica molecular Dinámica molecular Molecular dynamics Bioquímica Biochemistry Ciències Experimentals i Matemàtiques 547 |
| id |
ES_a60d6a047a76fd448c7fb7f809ca201d |
|---|---|
| oai_identifier_str |
oai:www.tdx.cat:10803/670537 |
| network_acronym_str |
ES |
| network_name_str |
España |
| repository_id_str |
|
| dc.title.none.fl_str_mv |
Mechanistic insights into substrate-assisted catalysis in glycosidases by means of QM/MM molecular dynamics |
| title |
Mechanistic insights into substrate-assisted catalysis in glycosidases by means of QM/MM molecular dynamics |
| spellingShingle |
Mechanistic insights into substrate-assisted catalysis in glycosidases by means of QM/MM molecular dynamics Coines Lopez-Nieto, Juan Enzims Enzimas Enzymes Biologia computacional Biología computacional Computational biology Glúcids Glúcidos Glucydes Glucòsids Glucósidos Glucosydes Dinàmica molecular Dinámica molecular Molecular dynamics Bioquímica Biochemistry Ciències Experimentals i Matemàtiques 547 |
| title_short |
Mechanistic insights into substrate-assisted catalysis in glycosidases by means of QM/MM molecular dynamics |
| title_full |
Mechanistic insights into substrate-assisted catalysis in glycosidases by means of QM/MM molecular dynamics |
| title_fullStr |
Mechanistic insights into substrate-assisted catalysis in glycosidases by means of QM/MM molecular dynamics |
| title_full_unstemmed |
Mechanistic insights into substrate-assisted catalysis in glycosidases by means of QM/MM molecular dynamics |
| title_sort |
Mechanistic insights into substrate-assisted catalysis in glycosidases by means of QM/MM molecular dynamics |
| dc.creator.none.fl_str_mv |
Coines Lopez-Nieto, Juan |
| author |
Coines Lopez-Nieto, Juan |
| author_facet |
Coines Lopez-Nieto, Juan |
| author_role |
author |
| dc.contributor.none.fl_str_mv |
Rovira i Virgili, Carme Rovira i Virgili, Carme Universitat de Barcelona. Departament de Química Inorgànica i Orgànica |
| dc.subject.none.fl_str_mv |
Enzims Enzimas Enzymes Biologia computacional Biología computacional Computational biology Glúcids Glúcidos Glucydes Glucòsids Glucósidos Glucosydes Dinàmica molecular Dinámica molecular Molecular dynamics Bioquímica Biochemistry Ciències Experimentals i Matemàtiques 547 |
| topic |
Enzims Enzimas Enzymes Biologia computacional Biología computacional Computational biology Glúcids Glúcidos Glucydes Glucòsids Glucósidos Glucosydes Dinàmica molecular Dinámica molecular Molecular dynamics Bioquímica Biochemistry Ciències Experimentals i Matemàtiques 547 |
| description |
Carbohydrates are essential molecules in biotechnology and for the proper functioning of living organisms. They are involved in energy storage, being structural components or participating in crucial biological processes such as cellular signaling or the development of diseases. For this reason, carbohydrates have gained great attention among the scientific community. “Carbohydrate-active enzymes” are the catalytic machinery that degrade, synthesize, and modify carbohydrates, even that saccharides show a vast variety of configurations, conformations and stereochemical properties. This thesis is focused on the study of glycosidases, enzymes in charge of hydrolyzing glycosidic bonds. In particular, glycosidases that use the substrate-assisted mechanism, in which the N-acetyl group of the substrate actively participate in catalysis. This reaction mechanism still hinders several mysteries such as the nature of the reaction intermediate, the role of the catalytic residues or the conformational itinerary. The latter corresponds to the conformations that a carbohydrate ring adopts during the enzymatic reaction. Deciphering glycosidase catalytic itineraries and their reaction mechanism boosts the design of specific inhibitors and provides further knowledge of these enzymes. To study glycosidase reaction mechanisms, we used computational techniques based on molecular dynamics, describing the systems with molecular mechanics, quantum mechanics or hybrid methods that combine the benefits from both. We investigated chitinase B from family GH18 that degrades chitin and β-N-acetylglucosaminidases from families GH84 and GH85, which cleave O- and N-glycans, respectively. Furthermore, we elucidated the conformational intrinsic properties of carbohydrates and carbohydrate-based inhibitors related to the substrate-assisted mechanism. In summary, we provide an overview of this reaction mechanism. |
| publishDate |
2021 |
| dc.date.none.fl_str_mv |
2021 2021 2022 |
| dc.type.none.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| format |
doctoralThesis |
| status_str |
publishedVersion |
| dc.identifier.none.fl_str_mv |
http://hdl.handle.net/10803/670537 |
| url |
http://hdl.handle.net/10803/670537 |
| dc.language.none.fl_str_mv |
Inglés |
| language_invalid_str_mv |
Inglés |
| dc.rights.none.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/openAccess |
| eu_rights_str_mv |
openAccess |
| dc.format.none.fl_str_mv |
178 p. application/pdf application/pdf |
| dc.publisher.none.fl_str_mv |
Universitat de Barcelona |
| publisher.none.fl_str_mv |
Universitat de Barcelona |
| dc.source.none.fl_str_mv |
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) reponame:TDR. Tesis Doctorales en Red instname:CBUC, CESCA |
| instname_str |
CBUC, CESCA |
| reponame_str |
TDR. Tesis Doctorales en Red |
| collection |
TDR. Tesis Doctorales en Red |
| repository.name.fl_str_mv |
|
| repository.mail.fl_str_mv |
|
| _version_ |
1869415666348457984 |
| spelling |
Mechanistic insights into substrate-assisted catalysis in glycosidases by means of QM/MM molecular dynamicsCoines Lopez-Nieto, JuanEnzimsEnzimasEnzymesBiologia computacionalBiología computacionalComputational biologyGlúcidsGlúcidosGlucydesGlucòsidsGlucósidosGlucosydesDinàmica molecularDinámica molecularMolecular dynamicsBioquímicaBiochemistryCiències Experimentals i Matemàtiques547Carbohydrates are essential molecules in biotechnology and for the proper functioning of living organisms. They are involved in energy storage, being structural components or participating in crucial biological processes such as cellular signaling or the development of diseases. For this reason, carbohydrates have gained great attention among the scientific community. “Carbohydrate-active enzymes” are the catalytic machinery that degrade, synthesize, and modify carbohydrates, even that saccharides show a vast variety of configurations, conformations and stereochemical properties. This thesis is focused on the study of glycosidases, enzymes in charge of hydrolyzing glycosidic bonds. In particular, glycosidases that use the substrate-assisted mechanism, in which the N-acetyl group of the substrate actively participate in catalysis. This reaction mechanism still hinders several mysteries such as the nature of the reaction intermediate, the role of the catalytic residues or the conformational itinerary. The latter corresponds to the conformations that a carbohydrate ring adopts during the enzymatic reaction. Deciphering glycosidase catalytic itineraries and their reaction mechanism boosts the design of specific inhibitors and provides further knowledge of these enzymes. To study glycosidase reaction mechanisms, we used computational techniques based on molecular dynamics, describing the systems with molecular mechanics, quantum mechanics or hybrid methods that combine the benefits from both. We investigated chitinase B from family GH18 that degrades chitin and β-N-acetylglucosaminidases from families GH84 and GH85, which cleave O- and N-glycans, respectively. Furthermore, we elucidated the conformational intrinsic properties of carbohydrates and carbohydrate-based inhibitors related to the substrate-assisted mechanism. In summary, we provide an overview of this reaction mechanism.Els carbohidrats són molècules primordials tant en l’àmbit biotecnològic com en el bon funcionament de tot organisme. Es troben implicats en el l’emmagatzematge d’energia, són elements estructurals o participen en processos biològics crucials pels éssers vius com ara la senyalització cel·lular o el desenvolupament de situacions patològiques. Per aquest motiu, els carbohidrats han atret l’atenció de la comunitat científica. Els “enzims actius en carbohidrats” són la maquinària catalítica que degrada, sintetitza i modifica els carbohidrats, tot i la gran varietat de configuracions, conformacions i estereoquímiques que aquests presenten. Aquesta present tesi doctoral s’ha dedicat a l’estudi de glicosidases, enzims encarregats d’hidrolitzar enllaços glicosídics. En concret, glicosidases que empren un mecanisme d’assistència de substrat, en el qual el substituent acetil del carbohidrat participa activament en la reacció enzimàtica. Aquest mecanisme de reacció encara amaga incògnites com la naturalesa del intermedi de reacció, la disposició dels residus catalítics o l’itinerari conformacional. Aquesta última característica correspon a les conformacions que adopta un anell de sucre en el centre actiu de l’enzim al llarg de la reacció enzimàtica. Desxifrar aquests itineraris, així com el mecanisme de reacció, permet assistir en el disseny d’inhibidors específics per glicosidases i empènyer més enllà el coneixement sobre aquests enzims. Per realitzar aquesta tasca, s’han usat mètodes computacionals basats en dinàmica molecular, tot descrivint els sistemes estudiats amb mecànica molecular, mecànica quàntica o mètodes híbrids que combinen els avantatges de les anteriors. S’ha investigat la quitinasa B de la família GH18 que degrada el polisacàrid quitina, així com β-N-acetilglicosaminidases de les famílies GH84 i GH85, que tallen O- i N-glicans, respectivament. Així mateix, s’han estudiat les propietats conformacionals de carbohidrats i inhibidors de glicosidases basats en aquests últims per tal de comprendre la inhibició en diverses glicosidases que segueixen el mecanisme d’assistència de substrat. D’aquesta manera, s’ha obtingut una visió general d’aquest mecanisme.Universitat de BarcelonaRovira i Virgili, CarmeRovira i Virgili, CarmeUniversitat de Barcelona. Departament de Química Inorgànica i Orgànica202120222021info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion178 p.application/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10803/670537TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)reponame:TDR. Tesis Doctorales en Redinstname:CBUC, CESCAInglésADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.info:eu-repo/semantics/openAccessoai:www.tdx.cat:10803/6705372026-06-14T12:46:07Z |
| score |
15,301603 |