Expanding the computational toolkit for studying cell-penetrating peptides via molecular dynamics simulations
Els pèptids penetrants cel·lulars (CPPs) són seqüències curtes d'aminoàcids capaces de travessar les membranes cel·lulars sense provocar citotoxicitat significativa. Gràcies a aquesta capacitat excepcional, els CPPs han despertat un gran interès en la distribució de fàrmacs, la teràpia contra e...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2025 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:324966 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/324966 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Pèptids Peptides Péptidos Dinàmica molecular Molecular dynamics Dinámica molecular Biofísica de membrana Membrane biophysics Ciències de la Salut |
| Sumario: | Els pèptids penetrants cel·lulars (CPPs) són seqüències curtes d'aminoàcids capaces de travessar les membranes cel·lulars sense provocar citotoxicitat significativa. Gràcies a aquesta capacitat excepcional, els CPPs han despertat un gran interès en la distribució de fàrmacs, la teràpia contra el càncer i l'enginyeria biomèdica com a possibles portadors moleculars de compostos que, altrament, serien impermeables. Tot i dècades d'investigació, els mecanismes moleculars que determinen la translocació dels CPPs a través de les bicapes lipídiques continuen sent parcialment desconeguts, ja que les seves interaccions amb les membranes depenen d'una interrelació complexa entre la seqüència del pèptid, la composició lipídica, la concentració peptídica i les condicions ambientals. En aquesta tesi, s'utilitzen simulacions de dinàmica molecular (MD) avançades per disseccionar els principis fisicoquímics fonamentals que governen les interaccions CPP-membrana. S'introdueixen dos enfocaments computacionals complementaris en aquest camp: la dinàmica molecular amb direcció adaptativa (aSMD) combinada amb la dinàmica molecular convencional (cMD), i l'electrofisiologia computacional (CompEL). El mètode aSMD + cMD permet explorar els paisatges d'energia associats a la inserció del pèptid i a la pertorbació de la membrana, mentre que CompEL permet simular potencials transmembrana per estudiar la influència dels camps elèctrics en l'orientació, la dinàmica i les vies de penetració del pèptid. Mitjançant aquests mètodes, es caracteritzen descriptors moleculars clau de l'activitat dels CPPs, com ara la disrupció de la membrana, els paràmetres d'ordre lipídic, l'orientació del pèptid i el comportament col·lectiu a concentracions creixents de pèptid. En conjunt, aquestes anàlisis revelen com els CPPs i pèptids endògens com la Dinorfina A aprofiten les pertorbacions transitòries de la membrana i els camps elèctrics locals per facilitar la translocació. Aquest treball aporta una comprensió mecanística de la remodelació de membranes induïda per pèptids i estableix marcs computacionals per al disseny racional de la pròxima generació de CPPs. |
|---|