Spatial hallmarks of cancer: blueprinting precision oncology in MIBC and beyond
Tot i els avenços en immunoteràpia i quimioteràpia per al càncer de bufeta múscul-invasor (MIBC), els biomarcadors predictius sovint no capten els determinants espacials de la resposta terapèutica. Aquesta tesi utilitza transcriptòmica espacial i modelització ecològica per analitzar com els patrons...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2025 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/695955 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/695955 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | Transcriptòmica espacial Spatial transcriptomics Transcriptómica espacial Característiques distintives d Cancer hallmarks Características distintivas de Oncologia de precisió Precision oncology Oncología de precisión Ciències de la Salut 616 |
| Sumario: | Tot i els avenços en immunoteràpia i quimioteràpia per al càncer de bufeta múscul-invasor (MIBC), els biomarcadors predictius sovint no capten els determinants espacials de la resposta terapèutica. Aquesta tesi utilitza transcriptòmica espacial i modelització ecològica per analitzar com els patrons espacials d’interaccions immunes i trets cancerígens (hallmarks) condicionen els resultats del tractament en el MIBC, i si aquests patrons es conserven en altres tipus de tumors. El treball es basa en cinc objectius: (1) analitzar les limitacions contextuals de la Signatura d’Inflamació Tumoral (TIS), (2) caracteritzar l’accessibilitat de cèl·lules immunes i l’activació de checkpoints per proximitat espacial, (3) explorar el paper de la plasticitat fenotípica en la resposta terapèutica, (4) investigar la interacció espacial entre hallmarks, i (5) avaluar-ne la conservació en altres càncers. Els resultats mostren que la TIS no aconsegueix estratificar els pacients a causa de la seva insensibilitat a l’exclusió immune espacial. En canvi, els pacients que responen a la immunoteràpia presenten nínxols rics en epitelis infiltrats per cèl·lules T CD8⁺, NK i T reguladores, mentre que els no-responedors mostren zones amb una alta densitat de fibroblasts que segreguen els efectors immunitaris. La senyalització efectiva de checkpoints requereix la co-localització espacial de lligands (PDL1, CD86) i receptors (PD1, CTLA4). En tumors tractats amb quimioteràpia, la plasticitat fenotípica emergeix com un mecanisme de resistència no genètic i organitzat espacialment. Malgrat tenir poca divergència genòmica, els no-responedors mostren una alta discrepància entre la heterogeneïtat genòmica i fenotípica, indicant una adaptació funcional com a via de resistència. Els models espacials revelen combinacions distintes de hallmarks segons el tractament i el context immune. Un últim anàlisi pancàncer demostra que els hallmarks adopten una arquitectura espacial conservada: els trets neoplàsics es concentren al centre del tumor, mentre que els hallmarks estromals i immunitaris s’enriqueixen a les interfícies tumor–microambient. Aquests resultats proposen una nova visió de la biologia tumoral, on els resultats terapèutics depenen no només dels programes actius, sinó també de com estan integrats espacialment dins de l’ecosistema tumoral. |
|---|