The potassium-chloride cotransporter KCC2 : a new therapeutic target for spasticity and neuropathic pain
La espasticidad y el dolor neuropático son síntomas que aparecen frecuentemente tras una lesión de la médula espinal. La espasticidad se define como un aumento del tono muscular que provoca contracturas, mientras que el dolor neuropático se caracteriza por sensaciones dolorosas causadas por una lesi...
| Autor: | |
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| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2018 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/666698 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/666698 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | KCC2 Espasticitat Espasticidad Spasticity Dolor neuropatic Dolor neuropático Neurophatic pain Ciències Experimentals 612 |
| Sumario: | La espasticidad y el dolor neuropático son síntomas que aparecen frecuentemente tras una lesión de la médula espinal. La espasticidad se define como un aumento del tono muscular que provoca contracturas, mientras que el dolor neuropático se caracteriza por sensaciones dolorosas causadas por una lesión del sistema nervioso. Ambos síntomas reducen la calidad de vida, y los fármacos disponibles no son uniformemente eficaces contra ellos. Por este motivo, la necesidad de aumentar el abanico de tratamientos disponibles contra estos síntomas es una realidad clínica. Ambos síntomas surgen debido a una desinhibición de las redes neuronales de la médula espinal. Para ser eficaz, la inhibición necesita una baja concentración de cloruro intracelular en las neuronas, que se mantiene gracias al cotransportador potasio-cloruro de tipo 2 (KCC2), que extrae iones cloruro de las neuronas. La expresión de KCC2 se reduce en las motoneuronas tras una lesión de la médula espinal, lo que genera una pérdida de la inhibición y contribuye a la aparición de la espasticidad. De la misma manera, una reducción de KCC2 en el asta dorsal de la médula espinal contribuye a la aparición de dolor neuropático. KCC2 parece ser una diana terapéutica interesante para tratar la espasticidad y el dolor neuropático. Sin embargo, no existen aún fármacos comercializados capaces de aumentar la expresión y la actividad de los cotransportadores KCC2. El objetivo de la presente tesis es identificar fármacos capaces de activar KCC2 para restaurar la inhibición, con el fin de tratar la espasticidad y el dolor neuropático. La activación de receptores serotoninérgicos 5-HT2A con TCB-2 [(4-bromo-3,6-dimethoxybenzocyclobuten-1-yl)methylamine hydrobromide] reestablece la expresión de KCC2 y reduce la espasticidad en ratas con una lesión de la médula espinal. Esto nos llevó a estudiar el efecto del TCB-2 sobre la expresión de KCC2 en el asta dorsal y a verificar su acción sobre el dolor neuropático. Descubrimos que TCB-2 aumenta KCC2 en el asta dorsal de las ratas tras una lesión de la médula espinal o de nervio periférico. TCB-2 reduce también el dolor neuropático, pero sólo tras una lesión medular; el efecto analgésico parece depender de KCC2. En la siguiente etapa del trabajo, hicimos un screening de una librería de fármacos aprobados para uso humano, para encontrar un nuevo fármaco capaz de aumentar la expresión y/o la función de KCC2, en una formulación biodisponible y segura. Identificamos la proclorperazina como una molécula susceptible de aumentar la actividad de KCC2. La proclorperazina reduce la espasticidad con una eficacia similar al baclofeno, el medicamento que se prescribe más habitualmente a los pacientes paraplégicos para tratar la espasticidad, y disminuye la pérdida de KCC2 provocada por la lesión. Sin embargo, la proclorperazina tiene un efecto más modesto en los animales que desarrollan alodinia mecánica como consecuencia de una lesión de la médula espinal. Estos datos preclínicos ratifican el potencial de la proclorperazina como posible indicación terapéutica en el tratamiento de la espasticidad tras una lesión de la médula espinal, con un efecto débil sobre el dolor neuropático. Por último, investigamos los mecanismos moleculares responsables de la reducción de KCC2 como consecuencia de una lesión medular. Nuestros datos muestran que la activación de la calpaína es el mecanismo que provoca la pérdida de KCC2 y la hiperexcitabilidad de las motoneuronas tras una lesión de la médula espinal. Esta tesis valida KCC2 como una diana terapéutica en el tratamiento de la espasticidad y el dolor neuropático tras una lesión de la médula espinal. |
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