Natural and Synthetic Hydrogels as Biomimetic Materials for Cancer Immunotherapies

La immunoteràpia contra el càncer, la qual es basa en aprofitar el sistema immunitari dels mateixos pacients en comptes de tractar directament el tumor, com ho fan els tractaments convencionals (per exemple, cirurgia, radioteràpia i quimioteràpia), és sens dubte un dels enfocaments terapèutics actua...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Santos Abreu, Roberto Fabião
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2022
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/675368
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/675368
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Hidrogels naturals
Hidrogeles naturales
Natural hydrogels
Hidrogels sintètics
Hidrogeles sintéticos
Synthetic hydrogels
Immunoteràpia
Inmunoterapia
Immunotherapy
Ciències Experimentals
6
Descripción
Sumario:La immunoteràpia contra el càncer, la qual es basa en aprofitar el sistema immunitari dels mateixos pacients en comptes de tractar directament el tumor, com ho fan els tractaments convencionals (per exemple, cirurgia, radioteràpia i quimioteràpia), és sens dubte un dels enfocaments terapèutics actualment més prometedors per la lluita contra en càncer. Una de les branques més prometedores de les immunoteràpies actuals és la teràpia cel·lular adoptiva (ACT) amb la qual s’estan aconseguint remissions a llarg termini de càncers en fase tardana i refractaris, especialment en hematològics i melanoma. Aquestes immunoteràpies personalitzades avançades encara han de superar diverses limitacions biomèdiques i tècniques abans de convertir-se en un tractament rutinari del càncer. Una de les principals limitacions rau en la capacitat d’obtenir un nombre adequat de cèl·lules T terapèutiques en els pacients, que siguin persistents in-vivo. A més, també s’hauria de reduir el temps i els elevats costos requerits per produir aquestes cèl·lules T. En aquesta tesi, s’han posat tots els esforços per fer front a aquestes limitacions desenvolupant i aplicant hidrogels (sintètics i naturals) com a ganglis limfàtics artificials (LN) per expandir de manera més eficient cèl·lules T humanes primàries i controlar-ne els fenotips obtinguts. En col·laboració amb l’empresa Biogelx (Regne Unit), s’han estudiat hidrogels sintètics comercials capaços d’imitar les propietats de la matriu extracel·lular (ECM). Malgrat els esforços en optimitzat diversos paràmetres (rigidesa, densitat cel·lular, etc...) dels hidrogels pel cultiu de cèl·lules T, no s’ha aconseguir proliferació i s’ha trobat que eren citotòxics. En una altra col·laboració industrial amb Viscofan S.A. (Espanya), s’han utilitzat hidrogels de col·lagen natural per a l’expansió de cèl·lules T humanes primàries. Després de diverses optimitzacions, s’ha aconseguit una millora destacada en l’expansió de les cèl·lules T humanes primàries en alguns dels hidrogels de col·lagen utilitzats. A més, el fenotip obtingut no s’ha alterat en comparació amb la metodologia actualment utilitzada basada en sistemes de suspensió. D’altre banda, en el marc d’aquesta tesis també s’ha utilitzat una estratègia d’òpal invers (IOPAL) per fabricar una segona generació d’un hidrogel desenvolupat anteriorment en el nostre grup, per tal d’augmentar-ne la mida dels porus, controlar la seva microestructura i així millorar la interacció cèl·lula-hidrogel. Aquests hidrogels estan fets de polietilenglicol (PEG) combinats covalentment amb heparina (PEG-Hep) amb l’objectiu d’imitar l’ECM dels LN. Els hidrogels PEG-Hep IOPAL s’han sintetitzat amb èxit i s’han caracteritzat completament pel que fa a la morfologia i les propietats mecàniques. Els nous hidrogels PEG-Hep IOPAL han donar lloc a una millora en la proliferació de cèl·lules T en comparació amb les metodologies actuals d’última generació, o amb la seva forma en bulk. A més, els fenotips obtinguts amb els hidrogels PEG-Hep IOPAL són inclús més adequats per aconseguir la persistència de les cèl·lules T in-vivo que els obtinguts amb els sistemes d’expansió actuals. Finalment, per tal imitar el flux de fluids dins el LN, en col·laboració amb l’Institut de Microelectrònica de Barcelona (CSIC), s’ha iniciat la creació d’un LN-on-a-xip que conté el nostre LN- artificial basat en l’hidrogel IOPAL PEG-Hep. S’ha realitzat una àmplia optimització de les condicions de posada en marxa pel que fa al disseny del dispositiu microfluídic, el flux volumètric, el procés d’esterilització i les condicions de sembra cel·lular, que han permès obtenir informació sobre el disseny i procediments més adequats per fabricar amb èxit un LN-on-a-chip. En conclusió, aquesta tesi ha donat lloc a una millor comprensió de com crear una plataforma d’hidrogel 3D per a l’expansió de cèl·lules T, inspirant-se en l’entorn dels ganglis limfàtics humans, per tal d’ajudar a millorar les limitacions actuals de les immunoteràpies ACT contra el càncer.

Similares en LA Referencia