The specific roles of cohesin-SA1 in telomere cohesion and gene expression: implications for cancer and development

Tesis doctoral inédita. Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de lectura: 08-11-2012

Detalles Bibliográficos
Autor: Remeseiro López, Silvia
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2012
País:España
Institución:Universidad Autónoma de Madrid
Repositorio:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
Idioma:inglés
OAI Identifier:oai:repositorio.uam.es:10486/660316
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10486/660316
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Proteínas - Estructura - Tesis doctorales
Cáncer - Aspectos genéticos - Tesis doctorales
Ciclo celular - Tesis doctorales
Telómeros - Tesis doctorales
Biología y Biomedicina / Biología
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Mouse embryos lacking SA1 die before birth and show developmental delay and features reminiscent of Cornelia de Lange syndrome (CdLS), a genetic disorder linked to cohesin dysfunction. SA1-­‐ heterozygous mice have shorter lifespan and earlier onset of tumourigenesis. SA1-­‐deficient cells present decreased proliferation and increased aneuploidy as a result of chromosome segregation defects. These defects are not caused by impaired centromere cohesion, which depends on cohesin-­‐SA2. Instead, we found that they arise from defective telomere replication, which requires cohesion mediated specifically by cohesin-­‐SA1. In addition, analysis of cohesin genome-­‐wide distribution reveals that SA1 is responsible for the accumulation of the complex at promoters and sites bound by the chromatin insulator CTCF. In the absence of SA1, cohesin-­‐SA2 redistributes away from those sites and transcription of several genes is altered. Among them we found genes involved in biological processes related to CdLS pathogenesis. The presence of cohesin-­‐SA1 at gene promoters positively regulates the expression of genes such as Myc or Protocadherins, a function that cannot be compensated by cohesin-­‐SA2. Moreover, the cohesin-­‐binding pattern along gene clusters is altered in the absence of SA1 and affects the transcriptional regulation of the genes within. Thus, cohesin-­‐SA1 prevents generation of aneuploidy and tumourigenesis by assuring an efficient telomere replication, while its impaired function in gene expression regulation most likely underlies the etiology of CdLS.El complejo cohesina se identificó inicialmente por su papel en cohesión, pero evidencias más recientes lo describen como organizador de la cromatina interfásica. En células somáticas de vertebrados hay dos tipos de complejos compuestos por Smc1, Smc3, Rad21 y bien SA1 o SA2. Para estudiar su especificidad funcional y relevancia en cáncer y desarrollo embrionario, generamos un modelo murino deficiente en SA1. Los embriones deficientes en SA1 no son viables, presentan un retraso en el desarrollo y características propias del síndrome de Cornelia de Lange (CdLS), asociado a una disfunción en cohesina. Los ratones SA1 heterocigotos presentan reducción en la esperanza de vida y aparición temprana de tumores espontáneos. Las células deficientes en SA1 muestran una menor capacidad proliferativa y mayor aneuploidía, como resultado de los defectos en segregación cromosómica. Estos últimos no se deben a defectos en cohesión centromérica, mediada por SA2, sino que tienen su origen en una replicación telomérica deficiente, al faltar la cohesión mediada específicamente por SA1 en esta región. Además, el análisis de la distribución genómica de cohesina revela que SA1 es responsable de la acumulación del complejo en promotores y sitios de unión del factor insulator CTCF. En ausencia de SA1, la cohesina-­‐SA2 se desplaza a otras localizaciones y se altera la transcripción de varios genes. Entre ellos se encuentran genes implicados en procesos biológicos relacionados con la patogénesis de CdLS. La presencia de SA1 en promotores regula positivamente la expresión de genes como Myc y Protocaderinas, función que no puede ser compensada por SA2. Además, las posiciones de cohesina en clústeres génicos se alteran en ausencia de SA1, lo cual afecta a su regulación transcripcional. La cohesina-­‐SA1 previene la generación de aneuploidía y tumores al garantizar una replicación telomérica eficiente. Asimismo, es probable que su papel en regulación de la expresión génica guarde relación directa con la etiología de CdLS.Losada, AnaDepartamento de Biología MolecularFacultad de CienciasCentro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)20122012-11-08doctoral thesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06NAhttp://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10486/660316reponame:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAMinstname:Universidad Autónoma de MadridInglésengopen accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2info:eu-repo/semantics/openAccessoai:repositorio.uam.es:10486/6603162026-06-23T12:46:27Z
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