Identification and characterization of Adenosine A(2A) heteromers in the CNS = Identificació i caracterització d’heteròmers d’Adenosina A2A al SNC

[spa] Els objectius de la tesi doctoral són: - Objectiu 1. Implicacions de l’heteròmer A(1)R-A(2A)R a les cèl•lules glials i el seu estudi a nivell molecular. - Objectiu 2. Trobar evidències de modulacions al•lostèriques entre receptors a l’heteròmer A(2A)DD(2)R que confereixen característiques farm...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Brugarolas Campillos, Marc
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2013
País:España
Institución:Universidad de Barcelona
Repositorio:Dipòsit Digital de la UB
OAI Identifier:oai:diposit.ub.edu:2445/49727
Acceso en línea:https://hdl.handle.net/2445/49727
http://hdl.handle.net/10803/129845
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Adenosina
Corea de Huntington
Sistema nerviós central
Receptors cel·lulars
Adenosine
Huntington's chorea
Central nervous system
Cell receptors
Descripción
Sumario:[spa] Els objectius de la tesi doctoral són: - Objectiu 1. Implicacions de l’heteròmer A(1)R-A(2A)R a les cèl•lules glials i el seu estudi a nivell molecular. - Objectiu 2. Trobar evidències de modulacions al•lostèriques entre receptors a l’heteròmer A(2A)DD(2)R que confereixen característiques farmacològiques específiques a l’heteròmer. - Objectiu 3. Recerca d’antagonistes selectius de A(2A)R per a heteròmers presinàptics A(1)R-A(2A)R versus heteròmers postsinàptics A(2A)R-D(2)R que poden ser útils en el tractament de malalties neurològiques, particularment en la malaltia de Huntington. - Objectiu 4. Investigar les propietats funcionals i farmacològiques de A(2A)R en l’heteròmer A(2A)RCB(1)R. - Objectiu 5. Anàlisi de diferents compostos antagonistes de A(2A)R en línies cel•lulars estables CHO expressant A(2A)R, A(1)R-A(2A)R, A(2A)R-D(2)R o A(2A)R-CB(1)R. Les conclusions de la tesi són les següents. Primer objectiu: - En la recaptació de GABA, l’adenosina te un efecte bifàsic, el qual està mediat pels heteròmers A(1)R-A(2A)R que es troben acoblats a proteïnes Gi/o i Gs. L’adenosina extracel•lular actuant sobre aquests heteròmers opera en el balanç de recaptació de GABA depenent de l’activitat PKA. La senyalització neural serà inhibitòria a baixa activació neuronal i facilitadora a alta activitat neuronal. - BRET i experiments de “single molecule tracking” amb microscopi TIRF demostren que l’expressió mínima d’aquest heteròmer consta de quatre protomers i dues proteïnes G. La gran similitud entre GPCR suggereix que aquest model molecular podria ser aplicable a altres receptors. - Aquests heteròmers poden formar-se a la membrana plasmàtica i són estables durant minuts. Aquesta estabilitat suggereix que el disseny de fàrmacs dirigits contra aquests heteròmers és una estratègia viable. Segon objectiu: - En cultius cel•lulars, la unió d’agonistes i antagonistes a A(2A)R fa disminuir l’afinitat d’agonistes i antagonistes per al D(2)R. - Aquestes interaccions negatives entre lligands són conseqüència d’interaccions al•lostèriques entre ambdós receptors que conformen l’heteròmer A(2A)R-D(2)R i constitueixen una unitat bioquímica. - El fet de que els antagonistes de A(2A)R són capaços de modular la farmacologia de D(2)R ha de ser tingut en compte per poder entendre patologies com la malaltia de Parkinson i per a la neuroimatge per PET. Tercer objectiu: - La presència física de D(2)R en l’heteròmer A(2A)R-D(2)R indueix una forta cooperativitat negativa a A(2A)R la qual va ser detectada per SCH 442416. Aquesta cooperativitat indica que el homodimers A(2A)R-A(2A)R es troben presents a l’heteròmer A(2A)R-D(2)R. - Basant-nos en experiments in vitro i in vivo, el compost SCH 442416 va ser classificat com a preferentment antagonista de receptor A(2A) presinàptic, i el compost KW 6002 va ser classificat com a antagonista preferentment postsinàptic. Considerant això, SCH 442416 pot ser utilitzat pel desenvolupament de fàrmacs antidiscinètics pel tractament de la malaltia de Huntington, mentre que KW 6002 pot ser beneficiós per a tractar la malaltia de Parkinson. Quart objectiu: - A(2A)R canvia el seu acoblament a proteïna Gs per Gi quan passa a formar heteròmers amb CB(1)R i un “cross-talk” sinergístic en activació de proteïna G s’observa quan tots dos receptors es troben co-activats. Cinquè objectiu: - El compost número nou podria ser un bon candidat per tractar la malaltia de Parkinson degut a la seva unió preferencial al receptor A(2A) present a l’heteròmer A(2A)R-D(2)R.

Similares en LA Referencia