Caracterització de l’expressió de klotho en cervell durant l’envelliment. estudi dels efectes de la seva sobreexpressió / inhibició en el desenvolupament de dèficits cognitius associats a l’edat
Tenint en compte que l’edat és el principal factor de risc per patir deteriorament cognitiu, elucidar si els factors que prolonguen la vida també poden prevenir, retardar o contrarestar la disfunció neuronal associada a l’envelliment o a processos neurodegeneratius esdevé un gran repte amb important...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2015 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/325416 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/325416 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Klotho Envelliment Dèficit cognitiu Ciències Experimentals 577 |
| Sumario: | Tenint en compte que l’edat és el principal factor de risc per patir deteriorament cognitiu, elucidar si els factors que prolonguen la vida també poden prevenir, retardar o contrarestar la disfunció neuronal associada a l’envelliment o a processos neurodegeneratius esdevé un gran repte amb importants implicacions terapèutiques. Així doncs, en el context d’aquesta tesi centrada en la búsqueda de factors neuroprotectors per retardar la progressió del deteriorament cognitiu associat a l’edat, i en particular hem caracteritzat l’expressió de Klotho, un gen anti-‐envelliment, en cervell. Per fer-‐ho, s’ha estudiat el perfil d’expressió de klotho en cervell tant en condicions d’envelliment normal com en condicions patològiques. En aquest sentit, s’han analitzat els nivells d’expressió de les dos isoformes de klotho (m-‐KL i s-‐KL) en diferents àrees cerebrals: còrtex prefrontal, còrtex cerebral, hipocamp i cerebel. D’aquesta manera, s'ha pogut comprovar que durant l’envelliment cerebral fisiològic els nivells d'expressió de las dos isoformes de klotho es veuen reduïts significativament. També s'ha observat que aquesta disminució es veu accelerada en condicions d'envelliment patològic, gràcies als estudis fets en el ratolí 3xTg-‐AD. A més, els resultats obtinguts suggereixen que donat que els nivells de klotho en aquest model es troben disminuïts significativament als 6 mesos d’edat, en etapes primerenques de la progressió de la malaltia, podria tenir un ús potencial com a biomarcador de diagnòstic precoç d'Alzheimer. Per contra, s'ha vist que l'exposició a uns hàbits de vida saludable, com la pràctica d’ exercici físic moderat continuat durant l’etapa adulta, alenteix la baixada en els nivells d’expressió de klotho en cervell. De manera important, per primer cop, s’ha detectat la proteïna secretada de klotho produïda per splicing alternatiu (s-‐KL) utilitzant un nou anticòs dissenyat i generat en aquest treball (K113). S’ha pogut observar que malgrat l’mRNA de s-‐KL s’expressa de manera similar en cervell que en ronyó, a nivell de proteïna s-‐KL és 9-‐10 vegades més abundant en cervell que en ronyó, suggerint que el seu paper principal és a SNC. És més, els resultats del nostre estudi mostren que s-‐KL presenta un perfil d'expressió espacio-‐temporal diferent del de m-‐KL, suggerint que ambdues isoformes poden tenir funcions diferents en cervell. Per últim, s’han estudiat els efectes de la sobreexpressió/inhibició de klotho en SNC (utilitzant estratègies de teràpia gènica amb vectors adenoassociats de tropisme neuronal) sobre les capacitats cognitives de ratolins adults i ancians. . S’ha vist que la modificació dels nivells de les dues isoformes de klotho (m-‐KL i s-‐KL) també té efectes sobre els símptomes neuropsiquiàtrics associats a la demència (BPSD). A més, la sobreexpressió de klotho (sobretot m-‐KL) també presenta un cert efecte ansiolític, i la seva inhibició, l’efecte contrari. Finalment, destacar que també s'ha pogut comprovar que, independentment de l’edat, la sobreexpressió de m-‐KL i s-‐KL permet millorar les capacitats cognitives dels animals en relació a la memòria de treball (T-‐maze) i als processos d’aprenentatge i memòria espacial (Morris Water Maze). Aquests resultats suggereixen que Klotho podria ser una diana amb potencial terapèutic pel tractament dels dèficits cognitius associats a l’envelliment. |
|---|