Caracterización molecular del perfil de resistencias del virus de la hepatitis C después del fallo terapéutico a antivirales de acción directa mediante secuenciación masiva
La infección crónica por el virus de la hepatitis C constituye un problema de salud pública a nivel mundial por su contribución al desarrollo de enfermedades hepáticas avanzadas y carcinoma hepatocelular. Actualmente, gracias a la disponibilidad de terapias antivirales altamente eficaces y bien tole...
| Autor: | |
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| Formato: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2019 |
| País: | España |
| Recursos: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | español |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:207864 |
| Acesso em linha: | https://ddd.uab.cat/record/207864 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palavra-chave: | Hepatitis Resistències Resistencias Resistance Antivirals Antivirales |
| Resumo: | La infección crónica por el virus de la hepatitis C constituye un problema de salud pública a nivel mundial por su contribución al desarrollo de enfermedades hepáticas avanzadas y carcinoma hepatocelular. Actualmente, gracias a la disponibilidad de terapias antivirales altamente eficaces y bien toleradas basadas en combinaciones de antivirales de acción directa (D19s) se han logrado tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) en el 95% de los pacientes. A pesar de la excelente eficacia de los D19s, sigue habiendo un porcentaje considerable de pacientes que no alcanzan la curación virológica. Tras el fallo terapéutico, es frecuente observar la selección de sustituciones asociadas a resistencia (RASs) a frecuencias altas en la población viral. Mientras que la selección de RASs tiene un papel importante en el fracaso terapéutico, el impacto clínico de las RASs, así como su relevancia en el retratamiento sigue siendo una cuestión abierta. Hoy en día, se disponen de pocos estudios en vida real sobre RASs, estando la mayoría basados en secuenciación Sanger. En la presente Tesis Doctoral, se ha realizado un estudio de resistencias de una cohorte de 220 pacientes con fracaso terapéutico a combinaciones de D19s mediante secuenciación masiva. En los resultados obtenidos, se observaron patrones de resistencia específicos de subtipo viral tras el fallo a combinaciones de D19s, lo cual realza la importancia del uso de cebadores específicos de subtipo para evitar sesgos en la amplificación. Se caracterizaron varias combinaciones de RASs altamente prevalentes, sugiriendo la importancia de su detección antes del retratamiento por los elevados niveles de resistencia que confieren. Además, considerando la prevalencia de las RASs en las regiones que mapean fuera de las regiones frente a las que van dirigidos los antivirales de acción directa, es recomendable analizar todas las regiones terapéuticas para decidir el tratamiento de rescate. En resumen, la alta prevalencia de RASs tras el fallo terapéutico, la gran cantidad de RASs minoritarias y las combinaciones de RASs en el mismo genoma, reafirman la importancia de su análisis antes del retratamiento usando secuenciación masiva ultra profunda para maximizar las tasas de RVS. Sería de gran interés conocer los resultados de aquellos pacientes sometidos a retratamiento para caracterizar las RASs clínicamente. |
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