Study of chitinase 3-like 1 as a prognostic biomarker of neurodegeneration in multiple sclerosis
L'esclerosi múltiple (EM) és un trastorn autoimmunitari crònic que afecta el sistema nerviós central (SNC), caracteritzat per desmielinització i neurodegeneració. Malgrat els esforços terapèutics actuals centrats en estratègies antiinflamatòries i immunomoduladores, la fase progressiva de la ma...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2024 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/691621 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/691621 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Neuroimmunologia Neuroimmunology Neuroinmunología Esclerosi múltiple Multiple sclerosis Esclerosis múltiple Neurodegeneració Neurodegeneration Neurodegeneración Ciències de la Salut 616.8 |
| Sumario: | L'esclerosi múltiple (EM) és un trastorn autoimmunitari crònic que afecta el sistema nerviós central (SNC), caracteritzat per desmielinització i neurodegeneració. Malgrat els esforços terapèutics actuals centrats en estratègies antiinflamatòries i immunomoduladores, la fase progressiva de la malaltia encara presenta reptes en el tractament. Per tant, hi ha una necessitat imperativa de biomarcadors capaços de capturar els diversos aspectes de la heterogeneïtat de l'EM, que serveixin com a eines essencials per entendre la progressió de la malaltia i potencialment identificar objectius terapèutics. La proteína 1 similar a la quitinasa-3 (CHI3L1) emergeix com un biomarcador prometedor en l'EM, amb nivells elevats al líquid cefalorraquidi (LCR) vinculats a la conversió del síndrome aïllat clínicament (SAC) a l'EM i una ràpida progressió de la discapacitat. A més, els nivells elevats de CHI3L1 estan associats amb un major risc de discapacitat neurològica, el desenvolupament d'una fase progressiva secundària de l'EM i la disfunció cognitiva en les primeres etapes de l'EM. Sobre la base d'aquestes observacions clíniques, el nostre grup de recerca va realitzar en el passat un estudi preliminar en neurones corticals murins, revelant una disminució de la viabilitat i la retracció de dendrites induïda per CHI3L1. Aquesta exploració crucial va impulsar una transició a neurones humanes derivades de cèl·lules mare pluripotents induïdes humanes (hiPSCs) de pacients amb EM recaient-remitent (EMRR). En aquest model, CHI3L1 va induir la retracció de dendrites i la reducció de l'arborització dendrítica. Les alteracions sinàptiques també eren evidents, amb una disminució de la sinapsina, un marcador presinàptic, i sinapsis actives, juntament amb una tendència a la reducció de la PSD-95, un marcador postsinàptic. De manera notable, CHI3L1 va induir canvis dinàmics en el comportament de la xarxa neuronal i una major excitabilitat neuronal, com es va demostrar mitjançant estudis d'imatge de calci. Els anàlisis transcriptòmics i bioinformàtics exhaustius van revelar modificacions en processos i senyals relacionats amb les sinapsis, alineats amb els canvis observats en la funció sinàptica i l'excitabilitat. A més, vam detectar alteracions associades amb vies inflamatòries i remodelació del citoesquelet, concordant amb la naturalesa pleiotròpica de CHI3L1. La validació mitjançant RT-qPCR va mostrar els patrons d'expressió diferencial de gens prèviament implicats en processos neurodegeneratius i sinàptics (com ara UHMK1) o relacionats amb malalties neuropsiquiàtriques i processos de metilació cel·lular (com ara GNMT). Les investigacions moleculars van revelar l'activació de la via JAK/STAT1 per CHI3L1, específicament a través de la fosforilació de STAT1 en el residu Y701. L'anàlisi d'enriquiment de factors de transcripció va implicar IRF1 i STAT1 com a reguladors potencials, establint un vincle directe entre CHI3L1 i la via de resposta a la interferó. En conjunt, la recerca realitzada en aquesta tesi integra observacions clíniques amb coneixements mecanístics, assenyalant CHI3L1 com un biomarcador valuós en la progressió de l'EM i elucidant els seus efectes neurotòxics en neurones humanes. Aquestes troballes contribueixen a una comprensió més ampla del paper de CHI3L1 en la patogènesi de l'EM, oferint vies potencials per a intervencions terapèutiques dirigides. |
|---|