Targeting Tetraspanin 1
Els carcinomes de cèl·lules escamoses de cap i coll (HNSCC) destaquen per la seva alta prevalença i letalitat, degut principalment a: i) diagnòstics tardans, ii) limitada disponibilitat d'opcions terapèutiques, i iii) alta resistència a teràpies convencionals. D'altra banda, el receptor de...
| Autor: | |
|---|---|
| Formato: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2024 |
| País: | España |
| Recursos: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:305556 |
| Acesso em linha: | https://ddd.uab.cat/record/305556 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palavra-chave: | HNSCC Ciències de la Salut |
| Resumo: | Els carcinomes de cèl·lules escamoses de cap i coll (HNSCC) destaquen per la seva alta prevalença i letalitat, degut principalment a: i) diagnòstics tardans, ii) limitada disponibilitat d'opcions terapèutiques, i iii) alta resistència a teràpies convencionals. D'altra banda, el receptor de membrana tetraspanina 1 (TSPAN1) és una proteïna oncogènica implicada en proliferació i metàstasi en diversos tipus de càncer. La inhibició genètica de TSPAN1 sensibilitza les cèl·lules resistents al cisplatí (CDDP) i les cèl·lules mare canceroses al tractament amb CDDP i dasatinib. Per tant, fent un cribratge virtual amb tres programes de simulació d'acoblament i la base de dades Specs, es van identificar compostos amb capacitat de bloquejar TSPAN1 i les seves vies de senyalització. Vint d'aquests compostos van ser seleccionats per ser validats experimentalment, i els candidats 13 i 14 van mostrar els resultats més prometedors en estudis in vitro i in vivo. Per millorar la solubilitat en solvents aquosos i crear un compost patentable del compost 14, es van dissenyar variants moleculars mitjançant eines d'intel·ligència artificial i química mèdica. El compost 14-3 va millorar la seva solubilitat respecte al compost 14 original, reduint la proliferació i augmentant la diferenciació de tumors de HNSCC en ratolins (patent europea EP23383269). Posteriorment, el compost 14-3 es va combinar amb CDDP i docetaxel (DTX) per avaluar-ne l'eficàcia en el tractament de tumors resistents, obtenint-se un efecte sinèrgic in vitro i in vivo. L'èxit del projecte podria revolucionar les estratègies terapèutiques no només contra l'HNSCC, sinó també contra altres càncers agressius que sobreexpressen TSPAN1, en oferir una alternativa cost-efectiva i d'ampli espectre, reduint la càrrega econòmica i social associada al càncer. |
|---|