The study of RAS-induced metabolic reprogramming and the role of the pentose phosphate pathway in tumor metabolism
[spa] La presente tesis doctoral se centra en las adaptaciones metabólicas inducidas por la activación de oncogenes así como en el potencial del entramado metabólico como diana antitumoral. A lo largo de los últimos años, ha resurgido un renovado interés en el estudio del metabolismo, particularment...
| Autor: | |
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| Tipo de documento: | tese |
| Estado: | Versão publicada |
| Data de publicação: | 2014 |
| País: | España |
| Recursos: | Universidad de Barcelona |
| Repositório: | Dipòsit Digital de la UB |
| OAI Identifier: | oai:diposit.ub.edu:2445/53498 |
| Acesso em linha: | https://hdl.handle.net/2445/53498 http://hdl.handle.net/10803/133025 |
| Access Level: | Acceso aberto |
| Palavra-chave: | Càncer Oncologia Metabolisme Tumors Metabòlits Cancer Oncology Metabolism Metabolites |
| Resumo: | [spa] La presente tesis doctoral se centra en las adaptaciones metabólicas inducidas por la activación de oncogenes así como en el potencial del entramado metabólico como diana antitumoral. A lo largo de los últimos años, ha resurgido un renovado interés en el estudio del metabolismo, particularmente en el metabolismo de las células tumorales, dando lugar a una nueva disciplina conocida como metabolismo tumoral. Numerosas investigaciones se han centrado en la asociación entre mutaciones en oncogenes o genes supresores de tumores con perfiles metabólicos característicos, en busca de dependencias metabólicas que ofrezcan nuevas posibilidades para el tratamiento de los tumores. La búsqueda de alteraciones metabólicas que constituyan vulnerabilidades de la célula tumoral representa la piedra angular de esta interesante disciplina. Así, esta tesis doctoral tiene como objetivo general elucidar las alteraciones metabólicas que acompañan a la mutación de oncogenes y explorar el potencial del entramado metabólico como diana antitumoral. Por tanto, los objetivos principales de este trabajo son los siguientes: i) análisis de la reprogramación metabólica inducida por la activación oncogénica de RAS empleando líneas celulares transfectadas de manera estable con copias mutadas de los oncogenes K-RAS y H-RAS y, ii) validación de la vía de las pentosas fosfato como potencial diana antitumoral y estudio de su papel en el metabolismo tumoral de modelos celulares de cáncer de colon y de mama. Así, en este trabajo de tesis doctoral hemos concluido que la activación oncogénica de RAS promueve una profunda reprogramación del metabolismo induciendo cambios significativos en la glucólisis, la vía de las pentosas fosfato, el metabolismo de la glutamina y la lipogénesis. Por otro lado, hemos determinado que la inhibición de la vía de las pentosas fosfato tiene distintos efectos según el tipo de tumor. La inhibición de la G6PD en la línea celular de cáncer colon HT29 no produjo efectos sobre la proliferación mientras que su inhibición en células de cáncer de mama MCF7 indujo una notable reducción de la proliferación y un incremento de la muerte celular. Por otra parte, en la inhibición en MCF7 del otro enzima clave de la vía de las pentosas fosfato, la TKT, no se observaron cambios significativos en términos de proliferación y viabilidad celular. Además, en este trabajo también se ha puesto de manifiesto una conexión funcional entre la vía de las pentosas fosfato y el metabolismo de la glutamina en ambos modelos celulares, sugiriendo un papel complementario de estas dos vías metabólicas. |
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