Efectos de Wnt3A sobre el transcriptoma de fibroblastos colónicos humanos: regulación y acción de PKP2/Plakofilina-2

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 02-12-2016

Detalles Bibliográficos
Autor: Niell, Núria
Tipo de recurso: tesis doctoral
Fecha de publicación:2016
País:España
Institución:Universidad Autónoma de Madrid
Repositorio:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAM
Idioma:español
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Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10486/677608
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Fibroblastos - Tesis doctorales
Biología y Biomedicina / Biología
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spelling Efectos de Wnt3A sobre el transcriptoma de fibroblastos colónicos humanos: regulación y acción de PKP2/Plakofilina-2Niell, NúriaFibroblastos - Tesis doctoralesBiología y Biomedicina / BiologíaTesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 02-12-2016Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 02-06-2018El cáncer colorrectal es el resultado de la transformación maligna de las células epiteliales del colon. Los fibroblastos estromales son el principal componente del microambiente tumoral y juegan un papel importante en la progresión de ésta y otras neoplasias. La señalización a través de la vía Wnt/β-catenina es esencial para la homeostasis del colon, pero su activación constitutiva es un rasgo característico del cáncer colorrectal. En esta Tesis doctoral mostramos el primer estudio transcriptómico del efecto de un factor Wnt sobre una línea celular de fibroblastos humanos de colon. Wnt3A regula la expresión de 1.136 genes, de los cuales 662 son inducidos y 474 inhibidos en células CCD-18Co. Entre ellos, destacan un grupo de genes inducidos por Wnt3A que codifican inhibidores de la propia vía Wnt/β-catenina, sugiriendo un mecanismo de retroinhibición. También mostramos que el gen PKP2, que codifica la proteína desmosomal Plakofilina-2, es una nueva diana transcripcional directa de Wnt/β-catenina en fibroblastos normales y asociados al cáncer de colon. PKP2 es inducido por β-catenina/TCF a través de tres sitios de unión en el promotor del gen y de un sitio adicional situado en una región enhancer, situada a unas 20 kb del sitio de inicio de transcripción. Por otro lado, Plakofilina-2 antagoniza la actividad transcripcional de Wnt/β-catenina en células HEK-293T, lo que sugiere que podría actuar como un inhibidor intracelular de la vía. Nuestros resultados demuestran que los fibroblastos estromales responden a la señalización Wnt canónica y que Plakofilina-2 juega un papel en la retroinhibición de este efecto.Colorectal cancer results from malignant transformation of colonic epithelial cells. Stromal fibroblasts are the major component of tumour microenvironment and play an important role in the progression of this and other neoplasias. Wnt/β-catenin signaling is essential for colon homeostasis but aberrant, constitutive activation of this pathway is a hallmark of colorectal cancer. Here we present the first transcriptomic study on the effect of a Wnt factor on established human colonic fibroblasts. Wnt3A regulates the expression of 1136 genes of which 662 are upregulated and 474 are downregulated in CCD-18Co cells. A set of genes encoding inhibitors of the Wnt/β-catenin pathway stand out among those induced by Wnt3A suggesting a feedback inhibitory mechanism. We also show that the PKP2 gene encoding the desmosomal protein Plakophilin-2 is a novel direct transcriptional target of Wnt/β-catenin in normal and colon cancer-associated fibroblasts. PKP2 is induced by β-catenin/TCF through three binding sites in the gene promoter and one additional binding site located in an enhancer 20 kb upstream the transcription start site. Moreover, Plakophilin-2 antagonizes Wnt/β-catenin transcriptional activity in HEK-293T cells suggesting that it may act as an intracelular inhibitor of the Wnt/β-catenin pathway. Our results demonstrate that stromal fibroblasts respond to canonical Wnt signaling and a role of Plakophilin-2 in the feedback control of this effect.González Sancho, José ManuelDepartamento de BioquímicaFacultad de MedicinaInstituto de Investigaciones Biomédicas "Alberto Sols" (IIBM)20162016-12-02doctoral thesishttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06NAhttp://purl.org/coar/version/c_be7fb7dd8ff6fe43info:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10486/677608reponame:Biblos-e Archivo. Repositorio Institucional de la UAMinstname:Universidad Autónoma de MadridEspañolspaopen accesshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2info:eu-repo/semantics/openAccessoai:repositorio.uam.es:10486/6776082026-06-23T12:46:27Z
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