Unraveling genetic and molecular mechanisms of cardiovascular diseases: insights from genomic and transcriptomic approaches

Les malalties cardiovasculars (CVDs) són la principal causa de mortalitat global i tenen mecanismes fisiopatològics complexos que encara no es comprenen completament. Aquesta tesi investiga les bases genètiques i moleculars de les CVDs, centrant-se en les proteïnes de coagulació com a fenotips inter...

Descripción completa

Detalles Bibliográficos
Autor: Temprano Sagrera, Gerard
Tipo de recurso: tesis doctoral
Estado:Versión publicada
Fecha de publicación:2025
País:España
Institución:CBUC, CESCA
Repositorio:TDR. Tesis Doctorales en Red
OAI Identifier:oai:www.tdx.cat:10803/694131
Acceso en línea:http://hdl.handle.net/10803/694131
Access Level:acceso abierto
Palabra clave:Genòmica
Genomics
Genómica
Transcriptòmica
Transcriptomics
Transcriptómica
Malalties cardiovasculars
Cardiovascular diseases
Enfermedades cardiovasculares
Ciències de la Salut
57
Descripción
Sumario:Les malalties cardiovasculars (CVDs) són la principal causa de mortalitat global i tenen mecanismes fisiopatològics complexos que encara no es comprenen completament. Aquesta tesi investiga les bases genètiques i moleculars de les CVDs, centrant-se en les proteïnes de coagulació com a fenotips intermedis clau. Mitjançant enfocaments genòmics i transcriptòmics complementaris, s’han identificat noves variants genètiques, vies reguladores i alteracions en l’expressió gènica associades al desenvolupament de les CVDs. També s’han explorat mecanismes comuns i relacions pleiotròpiques que expliquen com vies biològiques compartides influeixen en múltiples afeccions cardiovasculars. Aquest treball amplia la comprensió dels mecanismes biològics d’aquestes malalties. Aquesta tesi es basa en la hipòtesi que la implementació d’aquestes metodologies òmiques en la investigació de fenotips intermedis permetrà descobrir nous loci i vies relacionades amb múltiples CVDs, avançant així en la comprensió dels mecanismes compartits d’aquestes malalties. Els objectius de la investigació van ser: primer, aprofundir en el coneixement de l’arquitectura genètica complexa de les CVDs integrant dades genòmiques i transcriptòmiques, amb un enfocament en la identificació de nous mecanismes reguladors que influeixen en la susceptibilitat a les malalties; segon, explorar el paper dels fenotips intermedis en la regulació genètica i transcriptòmica de les CVDs, particularment a través de l’estudi de les proteïnes de coagulació sanguínia; i tercer, identificar mecanismes reguladors pleiotròpics que subjauen a la fisiopatologia de múltiples CVDs mitjançant el descobriment i la caracterització de loci genètics i vies de senyalització compartides. Per al primer objectiu, la integració de dades genòmiques i transcriptòmiques de consorcis com CHARGE, INVENT, MEGASTROKE, CARDIoGRAMplusC4D i GTEx ha permès una millor comprensió de l’arquitectura genètica de les CVDs. Entre els descobriments destacats hi ha quatre nous loci associats amb els nivells d’antitrombina (GCKR, BAZ1B, HP/TXNL4B, FCGRT), dos amb la proteïna S (ORM1/ORM2, MYL7) i un amb la proteïna C (GOLM2). A més, es van identificar quatre nous loci (XXYLT1, KNG1, SUGP1/MAU2, TBL2/MLXIPL) que regulen proteïnes hemostàtiques i CVDs, simultàniament. En mostres d’aneurisma aòrtic abdominal (AAA), es van detectar 3.002 gens diferencialment expressats, corregint l’efecte del temps isquèmic, dels quals 1.425 eren nous. El segon objectiu es va centrar en investigar el paper dels fenotips intermedis en el risc cardiovascular, especialment de les proteïnes de coagulació. L’anàlisi va identificar loci associats amb nivells de proteïnes anticoagulants i risc de CVDs, com SERPINC1 per al tromboembolisme venós (VTE), GCKR per a la malaltia arterial coronària (CAD) i CELSR2/BAZ1B per a la malaltia arterial perifèrica (PAD). A més, molts loci pleiotròpics identificats suggereixen mecanismes mediats per fenotips intermedis, com la coagulació o els lípids. Els gens diferencialment expressats en mostres d’AAA també s’associen a fenotips intermedis com la inflamació, la resposta immune, la regulació del calci intracel·lular i el metabolisme mitocondrial. Pel que fa al tercer objectiu, s’han identificat mecanismes reguladors específics vinculats al desenvolupament de diverses CVDs. Els resultats confirmen que els nivells de proteïna C són un factor de risc causal per a VTE i CAD. També es va identificar el locus pleiotròpic MYRF/TEMEM258/FADS1/FADS2, prèviament associat a CAD i VTE, com un factor de risc per a l’ictus isquèmic (IS). A més, vies associades amb l’AAA han estat relacionades amb el desenvolupament de CAD, VTE, IS i PAD en estudis transcriptòmics anteriors. Aquests descobriments suggereixen possibles dianes terapèutiques per a intervencions clíniques futures. En conclusió, aquesta tesi il·lustra l'eficàcia d'integrar dades genòmiques i transcriptòmiques per descobrir nous loci i loci pleiotròpics que regulen les CVDs i els seus fenotips intermedis. Els resultats proporcionen una base sòlida per a futures investigacions transnacionals, facilitant el desenvolupament d’estratègies clíniques preventives.

Similares en LA Referencia