A FBN1 3 ' UTR mutation variant is associated with endoplasmic reticulum stress in aortic aneurysm in Marfan syndrome
El síndrome de Marfan (SMF) es causado por mutaciones en la proteína fibrilina-1 (FBN1) que afecta la integridad de las fibras elásticas del tejido conectivo. El resultado clínico más grave es la formación de aneurismas de la aorta ascendente. Las mutaciones de FBN1 son extremadamente variables y la...
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| Format: | article |
| Publication Date: | 2018 |
| Country: | España |
| Institution: | Universidad Rey Juan Carlos |
| Repository: | BURJC-Digital. Repositorio Institucional de la Universidad Rey Juan Carlos |
| OAI Identifier: | oai:burjcdigital.urjc.es:10115/28064 |
| Online Access: | https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2018.10.029 https://hdl.handle.net/10115/28064 |
| Access Level: | Open access |
| Keyword: | Marfan Aneurisma Aorta Estrés del retículo endoplásmico |
| Summary: | El síndrome de Marfan (SMF) es causado por mutaciones en la proteína fibrilina-1 (FBN1) que afecta la integridad de las fibras elásticas del tejido conectivo. El resultado clínico más grave es la formación de aneurismas de la aorta ascendente. Las mutaciones de FBN1 son extremadamente variables y la predicción del fenotipo de la enfermedad y el riesgo aórtico es un desafío según la clasificación de tipo de mutación predominante. Encontrar una mejor correlación entre el tipo de mutación y el desarrollo de la enfermedad es crucial para el tratamiento del paciente. Mediante la secuenciación de ARNm de células de músculo liso vascular cultivadas derivadas de sujetos control y de la túnica media aórtica dilatada y no dilatada de pacientes con MFS, encontramos una mutación FBN1 3'UTR no descrita. Esta mutación se encontró asociada a una clara respuesta al estrés del retículo endoplásmico (RE) en la zona aórtica no dilatada, que fue confirmada por el aumento de la expresión transcripcional de MANF, HSPA5, SEL1L, DDIT3/CHOP y CRELD2, así como por los niveles de expresión de las proteínas de BiP/GRP78, CHOP y sXBP1. Además, la respuesta al estrés del RE se vió confirmada por una disminución en los niveles de fosforilación del regulador de traducción de proteínas elF2α. En conclusión, aquí identificamos una mutación 3'UTR de FBN1 en pacientes con MFS, cuyo mecanismo molecular sugiere la participación de la respuesta al estrés del RE en la formación del aneurisma aórtico. Nuestros resultados enfatizan la importancia de las mutaciones en regiones no codificantes y sus mecanismos moleculares resultantes en el desarrollo de enfermedades del tejido conectivo con impacto en el sistema cardiovascular. |
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