Chromosome bridge resolution: Unravelling cell-cycle-dependent mechanisms of biochemical and mechanical nature
Els pont cromosòmics són un intermediari comú als mecanismes que generen inestabilitat cromosòmica. Tot i que se sap que els ponts cromosòmics estan implicats en la tumorogènesi i la progressió tumoral, els processos que en regeixen la resolució segueixen sent poc coneguts. Han sorgit diversos model...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Estado: | Versión publicada |
| Fecha de publicación: | 2024 |
| País: | España |
| Institución: | CBUC, CESCA |
| Repositorio: | TDR. Tesis Doctorales en Red |
| OAI Identifier: | oai:www.tdx.cat:10803/691725 |
| Acceso en línea: | http://hdl.handle.net/10803/691725 |
| Access Level: | acceso embargado |
| Palabra clave: | Ponts cromosòmics Chromosome bridges Puentes cromosómicos Ciències de la Salut 576 |
| Sumario: | Els pont cromosòmics són un intermediari comú als mecanismes que generen inestabilitat cromosòmica. Tot i que se sap que els ponts cromosòmics estan implicats en la tumorogènesi i la progressió tumoral, els processos que en regeixen la resolució segueixen sent poc coneguts. Han sorgit diversos models en quant a la seva resolució; tanmateix, aquests models entren en conflicte entre ells. Aquesta tesi cerca desxifrar els mecanismes involucrats en la resolució de ponts cromosòmics. La nostra investigació demostra que els ponts cromosòmics poden trencar-se tant durant la divisió cel·lular com durant la interfase, per diferents mecanismes que governen el seu trencament a cada etapa del cicle cel·lular. En aquesta tesi, hem fet servir un model experimental basat en la tecnologia CRISPR/Cas9 per generar ponts cromosòmics de geometria definida sota un control temporal exquisit. El nostre estudi ha revelat que al final de la mitosi, la resolució dels ponts cromosòmics està estretament relacionada amb les forces de tensió exercides pels microtúbuls del fus mitòtic sobre els cinetocors del pont. Durant la mitosi, la longitud de la cromatina del pont en megabases influeix tant en el moment de trencament com en la separació mínima entre els cinetocors del pont necessària per al trencament del pont. Després de la mitosi, l'endonucleasa ANKLE1 contribueix a la resolució dels ponts cromosòmics, ja que la seva inhibició provoca un augment de la freqüència dels ponts cromosòmics que arriben a la interfase del cicle cel·lular. En particular, descobrim que ANKLE1 també pot resoldre ponts durant la interfase primerenca sense necessitat de trencar l'embolcall nuclear. Per contra, un mecanisme addicional que opera durant la interfase es basa en la ruptura de l'embolcall nuclear. Els contactes focals que ancoren el pont al substrat combinats amb la migració cel·lular donen com a resultat el trencament de l'ADN i la ruptura de l'embolcall nuclear, cosa que permet l'accés a exonucleases citoplasmàtiques, com ara TREX1 per a la resolució de ponts cromosòmics en aquesta etapa del cicle cel·lular. En conjunt, les troballes presentades en aquesta tesi doctoral demostren que els ponts cromosòmics es poden trencar en diferents etapes al llarg del cicle cel·lular, revelant un conjunt de mecanismes que governen el trencament dels ponts cromosòmics. |
|---|