Local Pro-inflammatory or Anti-inflammatory Microenvironments induce alterations in the Neuron-Microglia "On/Off" signalling after Facial Nerve Axotomy
Les cèl·lules microglials tenen un paper fonamental en l'homeòstasi i durant la neuroinflamació al sistema nerviós central (SNC). Quan detecten qualsevol alteració, s'activen ràpidament en un procés anomenat "activació microglial". Un dels mecanismes implicats en el control de l&...
| Autor: | |
|---|---|
| Tipo de recurso: | tesis doctoral |
| Fecha de publicación: | 2022 |
| País: | España |
| Institución: | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Repositorio: | Dipòsit Digital de Documents de la UAB |
| Idioma: | inglés |
| OAI Identifier: | oai:ddd.uab.cat:265818 |
| Acceso en línea: | https://ddd.uab.cat/record/265818 |
| Access Level: | acceso abierto |
| Palabra clave: | Micròglia Microglía Microglia Neuroinflamació Neuroinflamación Neuroinflammation Degeneració neuronal Degeneración neuronal Neuronal degeneration Ciències de la Salut |
| Sumario: | Les cèl·lules microglials tenen un paper fonamental en l'homeòstasi i durant la neuroinflamació al sistema nerviós central (SNC). Quan detecten qualsevol alteració, s'activen ràpidament en un procés anomenat "activació microglial". Un dels mecanismes implicats en el control de l'activació microglial és la senyalització "On/Off", que consisteix en la interacció dels receptors "Off" en micròglia (CD200R, CX3CR1, CD45 i CD47) amb els corresponents lligands neuronals (CD200, CX3CL1, CD22 i SIRP-α). Qualsevol absència d'aquestes interaccions, així com l'expressió de novo de senyals "On" com el receptor TREM2, inicien l'activació i la fagocitosi microglial. Estudis realitzats al nostre grup van mostrar que, després de l'axotomia del nervi facial (FNA), els ratolins transgènics que sobreproduïen la interleucina proinflamatòria (IL)-6 o la interleucina antiinflamatòria IL-10 (GFAP-IL6Tg i GFAP-IL10Tg) presentaven, respectivament, una menor i major supervivència de les motoneurones del nucli facial (FMNs) en comparació amb els animals wild-type (WT), conjuntament amb canvis en el patró de l'activació microglial. L'objectiu principal d'aquest treball va ser determinar si la sobreproducció d'IL-6 o IL-10 modificava la senyalització "On/Off" i desencadenava diferències en l'activació microglial després de la FNA, que determinessin els canvis en la supervivència neuronal prèviament observats. Per a assolir aquest objectiu, es va analitzar l'expressió de les molècules "On/Off" mitjançant tècniques d'immunohistoquímica i citometria de flux en ratolins WT, GFAP-IL6 i GFAP-IL10Tg no lesionats (NL) i axotomitzats. Els resultats obtinguts van mostrar que, en condicions fisiològiques, tant les FMNs com la micròglia presentaven una expressió constitutiva de les molècules "Off", mentre que TREM2 mostrava un patró d'expressió microglial inactivat. Després de la lesió, es va observar un increment dels nivells de TREM2 i de tota la senyalització "Off" -amb excepció de CX3CR1 i CD47-, fet que es va relacionar amb un efecte protector a les FMNs lesionades. En temps posteriors, es va detectar una disminució de la senyalització "Off" a les FMNs, amb l'excepció de CD47, i s'hi va caracteritzar l'expressió de novo d'ApoE i Galectina-3, ambdues molècules lligands de TREM2. Paral·lelament, es va determinar el pic d'expressió de TREM2 en la micròglia a etapes tardanes. En conjunt, tots aquests canvis afavoreixen la fagocitosi microglial de les FMNs, la cual es duu a terme en els clústers de cèl·lules microglials. De fet, en aquestes estructures es va observar una expressió variable i altament regulada de molècules "On" i "Off" com TREM2, ApoE, Galectina-3, així com alts nivells d'expressió de CD200R i CD45, i nivells variables de SIRP-α i del receptor homeostàtic P2RY12. La sobreproducció de la IL-6 va inhibir els nivells de CD47 al nucli facial (FN), fet que s'acompanyava per una promoció d'un fenotip microglial activat i més fagocític i que es podria relacionar amb l'augment de la mort de les FMNs. D'altra banda, la sobreproducció de la IL-10 va produir un alentiment de l'activació microglial sense modificar-ne els receptors "On/Off", però va induir un increment a etapes prèvies dels nivells de CD47 al FN. Així doncs, un augment previ dels nivells de CD47 al FN pot inhibir la fagocitosi microglial a través de la senyalització amb el seu receptor SIRP-α. Aquest estudi demostra que la senyalització "Off" intenta contrarestar l'activació microglial i així, afavorir la regeneració de les FMNs, mentre que la molècula "On" TREM2 afavoreix l'eliminació de restes de neurones apoptòtiques, promovent així una reparació eficient. A més, aquest estudi destaca el paper decisiu de l'eix CD47-SIRPα en el control de la mort de les FMNs, sent especialment rellevant per a la IL-10. En conclusió, aquest estudi destaca la modulació de la senyalització "On" i "Off" com un enfoc terapèutic potencial per promoure la supervivència neuronal i controlar la neuroinflamació. |
|---|